[发明专利]可用于制造药物的新化合物

说明书

本发明涉及如说明书和权利要求书中定义的式(I)的化合物。所述式(I)的化合物可以用于制造药物。

本发明涉及一种可用于制造药物的新化合物。本发明尤其涉及式(I)的化合物

以及用于其制造的方法。

式(I)的化合物是特别有利的，因为其能够容易和方便地获得式(IX)的化合物

式(IX)的化合物是包括例如已知为JQ1的分子在内的若干有用的药物活性化合物的合成中的关键中间体。

然而，已知的式(IX)的化合物的合成涉及许多步骤，有时收率受限，并且由于选择性问题和要求，必须使用昂贵的起始原料和试剂。

通过提供本发明的化合物和方法已经解决了上述问题。

因此，根据本发明的方法，令人惊奇地从式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应获得作为主要产物的式(I)的化合物，尽管式(III)的化合物是不良的亲核试剂。由于空间位阻以及通过噻吩环在羰基上的电子离域作用，其氨基的反应性降低。

式(III)的化合物在不存在活化剂的情况下与式(II)的化合物区域选择性地反应。CF₃CO-基团既保护式(II)的化合物上的氨基，又由于其吸电子特性而有助于区域选择性。

由(S)-天冬氨酸(IV)(一种便宜的市售前体)通过单一步骤便利地获得式(II)的化合物，该步骤可实现亲电位点的活化和氨基的保护。

式(I)和(V)的化合物可以例如根据方案1制备。

方案1

式(III)的化合物可以通过已知方法制备，例如通过3-(4-氯苯基)-3-氧代丙腈在丁-2-酮、硫和碱的存在下反应，以得到式(III)的化合物。可以通过草酸盐的结晶除去次要的不希望的异构体(III')(WO2018/109053)。

采用酸酐(II)酰化氨基噻吩(III)产生作为主要产物的所需的位置异构体(I)，可通过添加反溶剂(如庚烷)将其从反应混合物中沉淀。次要异构体(I')在很大程度上保留在母液中。通过这种方式，约5:1的原始反应产物比率(I/I')可以在所分离的材料中富集至～7:1。尽管活化氨基酸反应可能会导致外消旋化的问题，但回收产物(1)具有高S/R比率(99:1)。采用多种路易斯酸或布朗斯特酸的催化未能改善区域选择性，而溶剂类型的影响是显著的。在非极性溶剂中，特别是在CH₂Cl₂或甲苯中，可以达到最佳的I/I'比率。温度对结果的影响较小，但在0℃至室温之间获得了最佳的区域选择性和对映选择性结果。低于0℃，反应速度非常慢。保护基的性质对于区域选择性是决定性的——吸电子能力越高，则I/I'比率越好。诸如MeCO、HCO、BOC和BnOCO的取代基均导致较低的选择性。全氟酰基基团未引起任何相对于CF₃CO的改善，并且与预期相反的是，未保护的氨基酸酐(HCl盐形式)未有效地进行缩合。

CF₃CO-基团不仅可以提供所需的反应选择性，而且还可以轻松地由(S)-天冬氨酸以优异的收率一步制备化合物(II)而无外消旋化，并且该保护基可以在随后的合成中轻松去除且也无外消旋化。酸酐(II)的其他衍生物通常分两步制备，并且其形成以及随后的脱保护可能不那么直接。直接从反应混合物中分离的富集的物质(I)可以用于下一步骤。

中间体(I)的脱保护是用氨甲醇溶液或更有效地用MeOH中的NH₃水在回流下实现的。在反应条件下会同时发生成环，生成作为主要产物的酸(V)。尽管如此，仍然保留少量(10％)的开环形式(V')，其可以通过萃取而分离为一定量、和/或在酸性条件下转化为亚胺(V)(然而伴随一些外消旋化)。由残留(I')产生的脱保护的位置异构体形成要慢得多，并保留在水相中。在随后的反应条件下，中间体(V')也转化为酯(VI)。