[发明专利]一种盐酸苯达莫司汀的晶体及其制备方法

说明书

本发明涉及一种盐酸苯达莫司汀的晶体及其制备方法。本发明的晶体具备优异的流动性，可更好地用于生产和临床治疗。

本申请要求申请日为2017年11月07日的中国专利申请CN201711084907.0的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。

技术领域

本发明涉及一种盐酸苯达莫司汀的晶体及其制备方法，其在制备用于治疗癌症等疾病的药物中的用途。

背景技术

盐酸苯达莫司汀(bendamustine hydrochloride)是一种烷化抗肿瘤药物，在美国由Cephalon公司开发并上市，商品名为剂型有冻干粉制剂以及浓缩液制剂，临床用于乳腺癌、慢性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、浆细胞瘤的单独治疗或联合用药。临床应用表明，其单独治疗或联合用药治疗乳腺癌，疗效确切，能明显降低复发率与死亡率，且不良反应小，安全性好。

盐酸苯达莫司汀具有多种晶体形式。CN101980698A公开了盐酸苯达莫司汀的1、2、3和4晶型。其中1、3和4晶型是无水物形式，2晶型是一水合物形式。CN102351799A公开了盐酸苯达莫司汀的晶体I晶型。通过对专利报道的这些盐酸苯达莫司汀晶型进行研究，发现这些晶型大多为条状或粉末状晶体，普遍存在流动性差、稳定性不高的问题，这些缺点增加了制剂产品的制备难度。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸苯达莫司汀的新的晶体形式，该晶体具备良好的流动性，可更好地应用于药物的制备和临床使用。

本发明一方面提供了一种盐酸苯达莫司汀晶体，其休止角θ不大于45°，例如其休止角可以不大于44°、43°、42°、41°、40°、39°、38°、37°、36°、35°、34°、33°、32°、31°、30°、29°、28°、27°、26°或25°。

在某些实施方式中，所述晶体的形状因子为0.4-1，优选0.6-1。

在某些实施方式中，所述晶体为球形或椭球形。

在某些实施方式中，所述的盐酸苯达莫司汀为无水物。

在某些实施方式中，所述的盐酸苯达莫司汀为水合物，例如一水合物。

在某些实施方式中，所述的盐酸苯达莫司汀晶体特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为10.010、10.503、11.273、12.372、13.543、14.983、19.990、20.102、20.655和22.831处有特征峰。

在一个优选的实施方案中，使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为10.010、10.503、11.273、12.372、13.543、14.983、19.990、20.102、20.655、22.831、24.911、26.116、27.311、28.632、30.214、30.556、31.472、34.540和40.825处有特征峰。

在一个优选的实施方案中，使用Cu-Kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。

在某些实施方式中，所述的盐酸苯达莫司汀可以是盐酸苯达莫司汀1晶型、2晶型、3晶型、4晶型、I晶型等，优选2晶型。

在某些实施方式中，所述的盐酸苯达莫司汀晶体中盐酸苯达莫司汀的含量(以重量百分比计)可以大于90％，或大于92％，或大于93％，或大于94％，或大于95％，或大于96％，或大于97％，或大于98％，或大于99％。