[发明专利]PD-1抗体和阿帕替尼联合治疗三阴性乳腺癌的用途

说明书

本发明涉及PD‑1抗体和阿帕替尼联合治疗三阴性乳腺癌的用途。具体而言，本发明涉及一种抗PD‑1抗体和阿帕替尼联合在制备三阴性乳腺癌的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及一种抗PD-1抗体或其抗原结合片段和阿帕替尼或其可药用盐联合在制备治疗三阴性乳腺癌的药物中的用途。

背景技术

乳腺癌在中国女性癌症中发病率高居首位且呈上升趋势，是危害女性健康的常见恶性肿瘤。乳腺癌是一类疾病的总和，至少分为luminal A、luminal B、HER2 过表达及三阴型四种分子亚型。其中三阴乳腺癌约占总乳腺癌病例大约15％，具有早期复发率高、远处转移率高、预后差等特点。三阴乳腺癌因为缺乏有效的靶向治疗药物，目前国际治疗共识(ABC3)仅推荐低毒化疗，但治疗过程中常常会出现化疗耐药的现象。因此寻找三阴乳腺癌的有效靶向药物成为研究的热点和难点问题。

WO2005000232A公开的小分子酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼(Apatinib)具备高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤新生血管的生成，最终达到治疗肿瘤的目的，阿帕替尼的结构式如式(I)所示。

CN101676267A公开了阿帕替尼的一系列盐，例如甲磺酸盐、盐酸盐、马来酸盐等。CN101675930A公开的临床前的动物实验也显示阿帕替尼联用细胞毒类药物如奥沙利铂、5-Fu、多西他赛、阿霉素，能明显增加其疗效。

近年来，肿瘤免疫治疗取得了突破性进展。多项临床研究表明抗PD-1/PD-L1 抗体在黑色素瘤、肾癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等多种晚期实体瘤中显示了不俗的疗效，其客观有效率(ORR)在不同实体瘤中约10％-40％，其中在恶性黑色素瘤中最高(约36％-53％)。WO2015085847A公开了一种新的抗PD-1抗体，目前正处于临床试验阶段，已经显示出一定的抗肿瘤作用。但是，许多三阴乳腺癌患者单用抗PD-1/PD-L1抗体并未获得良好的疗效(Nanda R，Chow LQ，Dees EC et al. Pembrolizumab in Patients With AdvancedTriple-Negative Breast Cancer：Phase Ib KEYNOTE-012 Study.J Clin Oncol 2016；34：2460-2467)，因此找到能与抗 PD-1/PD-L1抗体联用并增强其疗效的靶向药物具有重要意义。

发明内容

本发明提供一种阿帕替尼或其可药用盐和抗PD-1抗体或其抗原结合片段联合在制备治疗三阴性乳腺癌癌的药物中的用途。

本发明还提供一种抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备治疗三阴性乳腺癌的药物中的用途。

本发明所述的三阴性乳腺癌是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌。

在本发明一个优选的实施方案中，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段选自：AMP-224、GLS-010、IBI-308、REGN-2810、PDR-001、BGB-A317、Pidilizumab、 PF-06801591、Genolimzumab、CA-170、MEDI-0680、JS-001、TSR-042、Camrelizumab、 Pembrolizumab、LZM-009、AK-103和Nivolumab。

在本发明一个优选的实施方案中，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的轻链可变区包含分别如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的 LCDR1、LCDR2和LCDR3；重链可变区包含分别如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2 和SEQ ID NO：3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。

其中，前面所述的各CDR序列如下表所示：