[发明专利]用于在涉及炎性反应的疼痛状态中镇痛的外周限制的双效κ和δ阿片样物质激动剂

说明书

本公开内容讲述了一种双效阿片样物质激动剂在治疗疼痛(如炎性疼痛)中的用途。阿片样物质激动剂激活κ和δ两种阿片样物质受体，以提供疼痛的协同减轻作用。阿片样物质激动剂受外周限制，并且不跨越血脑屏障。

相关申请的交叉参照

本申请要求美国临时专利申请号62/529,285 (2017年7月6日提交)的优先权和权益，其内容通过引用以其整体结合到本文中。

本公开内容的领域

本公开内容讲述双效阿片样物质激动剂在治疗疼痛(例如，炎性疼痛)中的用途。阿片样物质激活κ和δ两种阿片样物质受体以提供疼痛的协同减轻作用：双重激动作用。

本公开内容的背景

阿片样物质镇痛剂可以是治疗疼痛的有用的镇痛剂。这些药物，例如海洛因和吗啡，是中枢神经系统中µ阿片样物质受体(MOR)的激动剂。然而，由于这些药物可以跨越血脑屏障进入中枢神经系统，它们的使用可能导致不必要的副作用，例如成瘾。此外，由于并非所有的疼痛都是由MOR介导的，这些药物对于治疗某些类型的疼痛也可能只有部分的效果。因此，需要安全有效的镇痛剂来治疗不遭受传统阿片样物质例如吗啡的副作用的疼痛(例如，慢性和/或炎性疼痛)。

根据国家药物滥用研究所，2017年每天有超过115人在过量给予阿片样物质后死亡。美国阿片样物质错用的总经济成本每年为785亿美元。阿片样物质危机是由于过量开具阿片样物质镇痛剂的处方来治疗疼痛而引起和/或加剧的(Soelberg et al., Anesth Analg. 2017; 125(5): 1675-1681)。特别地，处方阿片样物质可能高度成瘾，并被广泛错用。事实上，所有的µ-激活阿片样物质，包括海洛因、吗啡和许多其它对于疼痛通常处方的阿片样物质，都有潜在的成瘾作用(Ostling et al.,Curr Pain Headache Rep. 2018; 22(5): 32)。

尽管许多处方阿片样物质被广泛使用，但它们对某些类型的疼痛，如炎性疼痛和/或慢性疼痛是效果不佳的。例如，因骨癌引起的疼痛只能部分响应于处方阿片样物质，如吗啡，其靶向µ-阿片样物质受体(MOR)。不希望受到理论的约束，这很可能是因为MOR在骨癌中可能被下调，因此靶向MOR只会导致部分响应(Yamamoto et al. A. Neuroscience. 2008;151(3):843-53)。此外，在骨癌中，多个其它非-阿片样物质疼痛途径是活跃的，包括缓激肽的炎性介质的参与，这进一步限制了仅靶向MOR的治疗的有效性(Mantyh, P. Bone cancerpain: causes, consequences, and therapeutic opportunities. Pain. 2013; 154(S1): S54-62)。

此外，在神经病性疼痛中，存在从µ-阿片样物质支配的途径到去甲肾上腺素能途径的转移(Bee et al. Pain. 2011; 152(1): 131-9)。同样，在纤维肌痛中，存在中枢MOR的可用性降低(Harris et al.J Neurosci. 2007;12;27(37):10000-6)。因此，在这些疼痛和其它类型的疼痛中，MOR的活性降低可降低药物例如只靶向MOR的传统阿片样物质(例如吗啡)的有效性。