[发明专利]肾脏靶向药物递送载体

说明书

本发明涉及含有具有多个末端基团的大分子载体的化合物，其中丝氨酸的羰基直接通过肽键或酯键或者经由连接基团连接至末端基团；由该化合物组成的药物递送载体；以及用于预防或治疗肾脏疾病的药剂，其包含药物递送载体和药物，该药物直接或经由连接基团与载体连接或封装在载体中。根据本发明，可以提供选择性地在体内肾脏中累积的药物递送载体。

技术领域

本发明涉及用于递送肾脏靶向药物的载体，该肾脏靶向药物选择性地累积在体内的肾脏中，特别是在近端肾小管中，以及涉及一种肾脏靶向药剂(medicament)，其含有与该载体连接或封装在该载体中的药物(drug)。

背景技术

近年来，通过控制药物的药代动力学来最有效且安全地给药的剂型(即药物递送系统)的开发在药物开发中引起了关注。然而，几乎没有开发出用于递送选择性地累积在肾脏中的药物的载体。

例如，已知用丁二酸或乌头酸修饰的药物在肾脏中相对容易累积，但同时也在肝脏中积聚(非专利文献1)。

此外，聚乙烯吡咯烷酮类化合物作为选择性在肾脏中累积的靶向要素引起了人们的注意。但是，由于它们是人造聚合物，因此在分布到肾脏后难以分解，因此引起对累积性和安全性的担忧。因此，将其作为肾脏靶向要素的临床应用困难并且尚未投入实际使用(非专利文献2)。

肾脏疾病包括各种疾病，例如肾小球肾炎，IgA肾病，糖尿病性肾病，膜性肾病，积水性肾病，造影剂肾病，肾盂肾炎，肾衰竭，急性肾炎，慢性肾炎，尿毒症，间质性肾炎，肾脏疾病，肾病综合征，高血压性肾硬化，糖尿病肾小球硬化症，肾结石，淀粉样肾，肾静脉血栓形成，Alport综合征，肾肿瘤等。因此，开发用于递送选择性积聚在肾脏中的药物的载体在治疗这些疾病中极为重要。

[文献清单]

[非专利文献]

非专利文献1：Yamasaki，Y.et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2002May；301(2)：467-477

非专利文献2：Kamada，H.et al.，Nat Biotechnol.，21(4)：399-404(2003).

发明内容

[本发明要解决的问题]

在这种情况下，对安全性和生物相容性优异、肾脏靶向效率高的药物递送用载体的开发需求日益增加。

本发明旨在提供一种具有高生物相容性并通过使用生物成分即丝氨酸作为肾脏靶向要素而选择性地在肾脏中蓄积的实用的药物递送载体。

[解决问题的手段]

在这种情况下，本发明人进行了深入研究，并首次发现了：含有具有多个末端基团的大分子载体的化合物(下文有时称为“本发明的化合物”)，其选自树状分子(dendrimer)、树突状分子(dendron)、葡聚糖和壳聚糖，其中丝氨酸的羰基直接通过肽键或酯键或经由连接基团与末端基团总数的至少50％连接；以及，含有该化合物的药剂，该化合物直接或经由连接基团连接药物，或药物被包封在该化合物中，可实现高度选择性的肾脏分布和高的肾脏靶向效率，从而完成了本发明。

因此，本发明提供以下内容。

[1]一种含有大分子载体的化合物，所述大分子载体具有多个末端基团，所述大分子载体选自树状分子、树突状分子、葡聚糖和壳聚糖，其中丝氨酸的羰基直接通过肽键或酯键或经由连接基团与末端基团总数的至少50％连接。

[2]前述[1]的化合物，其中前述大分子载体是树状分子或树突状分子。

[3]前述[2]的化合物，其中前述树状分子或树突状分子由化合物组成，该化合物选自聚酰胺-胺(polyamidoamine)、聚赖氨酸、由聚乙二醇和2，2-双(羟甲基)丙酸构成的树突状分子，以及由2，2-双(羟甲基)丙酸构成的树突状分子。