[发明专利]用于制备颗粒剂的方法

说明书

在用于制备颗粒剂的方法中，制备含有分散在液体中的固体API粉末颗粒的浆料。将所述浆料进料到制粒机(16)中并且在所述制粒机(16)内与干基础粉末混合以便产生浆料/基础粉末混合物。将在所述制粒机(16)内产生的所述浆料/基础粉末混合物干燥以便获得含有所述固体API颗粒和所述基础粉末的颗粒剂。

本发明涉及一种用于制备颗粒剂的方法。此外，本发明涉及一种用于制造含有这种颗粒剂的固体口服剂型的方法。

旨在用于口服给药的活性药物成分(API)典型地经受多个在液体中合成和洗涤的步骤，并且最后例如通过蒸发分离进行干燥以便将纯API与在结晶和洗涤步骤中使用的辅助液相分离。之后，将初级API粉末颗粒进一步处理以便形成颗粒剂，即适用于直接口服给药或适用于进一步处理以便制备口服剂型诸如片剂或胶囊剂的多微粒实体。干燥的纯API的湿法制粒是广泛应用的方法步骤，以增大粒度，转变API的特性以增强配制化合物的流动、可压缩性、溶解以及因此生物暴露，和/或稀释纯API的浓度以在后续处理步骤中实现API的体积定量给料。

例如，可以将干燥的纯API与粘结剂和/或制粒液体(诸如水或粘结剂水溶液)混合，并且之后再次干燥。特别地，具有随后的流化床干燥或流化床干燥器的高剪切混合器(其中将制粒液体喷雾到流化粉末床中)可用于生产由通过粘合剂结合在一起的初级API颗粒组成的干颗粒剂。这些干颗粒剂可能已经适用于口服给药，或者可以进一步处理成所希望的固体口服剂型。可替代地，可以将API和合适的赋形剂作为干固体颗粒进料到螺杆制粒机中。可以将制粒液体单独地添加到制粒机中，并且在充分混合后并且由于施加的剪切，获得湿颗粒剂。将这些湿颗粒剂干燥，并且之后再次可能已经适用于口服给药或可以进一步处理成所希望的固体口服剂型。在任何情况下，待在制粒步骤中进一步处理的药物物质以干固体粉末的形式提供，所述干固体粉末需要分批处理，例如在待在制粒步骤中与粘结剂和/或其他赋形剂混合的粉末的重量定量给料时。

本发明涉及的目的是提供一种允许有效制备颗粒剂的方法。此外，本发明涉及的目的是提供一种用于制造含有这种颗粒剂的固体口服剂型的方法。

此目的通过如权利要求1中定义的用于制备颗粒剂的方法和如权利要求15中定义的用于制造固体口服剂型的方法来解决。

在用于制备颗粒剂的方法中，制备含有分散在液体中的固体API粉末颗粒的浆料。将所述浆料进料到制粒机中。取决于所述API的类型和所述API粉末的特性，诸如像粒度、粒度分布、表面特性、润湿特性等，悬浮液内的API的浓度可以在10重量％至70重量％之间。例如，当使用布洛芬作为API时，悬浮液内的API浓度可以在29重量％至53重量％之间，当使用苯芴醇作为API时，悬浮液内的API浓度可以在25重量％至35重量％之间，并且当使用欧巴代黄(Opadry yellow)作为模型API时，悬浮液内的模型API的浓度可以在10重量％至20重量％之间。在任何情况下，应通过以使浆料能够可靠地以所希望的体积量和所希望的进料速率进料到制粒机中的方式适当选择悬浮液中的API负载量和用于制备所述浆料的液体类型来调节悬浮液的流动特性。

在制粒机内，将浆料与干基础粉末混合以便产生浆料/基础粉末混合物。最后，将在制粒机内产生的浆料/基础粉末混合物干燥以便获得含有所述固体API颗粒和所述基础粉末的颗粒剂。在本申请的上下文中，表述“干基础粉末”应指定为呈不含有超过10％的残留水分的粉末的形式的固体材料。所述浆料/基础粉末混合物内的液体/固体比率主要取决于API浓度和最终组合物中的目标药物负载量，并且可以在0.4至2.0之间。例如，当使用布洛芬作为API时，所述浆料/基础粉末混合物内的液体/固体比率可以在0.5至1.4之间，当使用苯芴醇作为API时，所述浆料/基础粉末混合物内的液体/固体比率可以是大约0.6，并且当使用欧巴代黄作为模型API时，所述浆料/基础粉末混合物内液体/固体比率可以在0.2与0.4之间。基本上，所述浆料/基础粉末混合物内的固体含量应尽可能高，以便减少所述浆料/基础粉末混合物的干燥时间。在另一方面，所述浆料/基础粉末混合物内的液体含量应足够高，以允许形成颗粒剂并且将所述固体API颗粒与所述基础粉末适当混合以确保所述API在所得颗粒剂中的均匀分布。