[发明专利]用于制备至少部分干燥的颗粒剂的方法

说明书

在用于制备至少部分干燥的颗粒剂(56)的方法中，将API(12)、基础粉末(14)和制粒液体(15)进料到制粒机(16)中。将所述API(12)、所述基础粉末(14)和所述制粒液体(15)在所述制粒机(16)内混合以便产生API/基础粉末/制粒液体混合物。将在所述制粒机(16)内的所述API/基础粉末/制粒液体混合物加热到超过所述API/基础粉末/制粒液体混合物中含有的所述制粒液体(15)的蒸发温度(TE)的加热温度(TH)，以允许所述API/基础粉末/制粒液体混合物中含有的所述制粒液体(15)的至少一部分蒸发以便获得至少含有所述API(12)和所述基础粉末(14)的至少部分干燥的颗粒剂(56)。从所述制粒机(16)中排出所述至少部分干燥的颗粒剂(56)。

本发明涉及一种用于制备至少部分干燥的颗粒剂的方法。此外，本发明涉及通过这种方法制备的至少部分干燥的颗粒剂。最后，本发明涉及一种用于制造含有这种干燥的颗粒剂的固体口服剂型的方法。

旨在用于口服给药的活性药物成分(API)典型地经受多个在液体中合成和洗涤的步骤，并且最后例如通过蒸发分离进行干燥以便将纯API与在结晶和洗涤步骤中使用的辅助液相分离。之后，将初级API粉末颗粒进一步处理以便形成颗粒剂，即适用于直接口服给药或适用于进一步处理以便制备口服剂型诸如片剂或胶囊剂的多微粒实体。干燥的纯API的湿法制粒是广泛应用的方法步骤，以增大粒度，转变API的特性以增强配制化合物的流动、可压缩性、溶解以及因此生物暴露，和/或稀释纯API的浓度以在后续处理步骤中实现API的体积定量给料。

例如，可以将干燥的纯API与粘结剂和/或制粒液体(诸如水或粘结剂水溶液)混合，并且之后再次干燥。特别地，具有随后的流化床干燥或流化床干燥器的高剪切混合器(其中将制粒液体喷雾到流化粉末床中)可用于生产由通过粘合剂结合在一起的初级API颗粒组成的干颗粒剂。这些干颗粒剂可能已经适用于口服给药，或者可以进一步处理成所希望的固体口服剂型。可替代地，可以将API和合适的赋形剂作为干固体颗粒进料到螺杆制粒机中。可以将制粒液体单独地添加到制粒机中，并且在充分混合后并且由于施加的剪切，获得湿颗粒剂。将这些湿颗粒剂干燥，并且之后再次可能已经适用于口服给药或可以进一步处理成所希望的固体口服剂型。在任何情况下，在制粒步骤之后，需要在干燥设备中进行的单独的干燥步骤，以便从在制粒步骤中制备的颗粒剂中除去过量的液体。

本发明涉及的目的是提供一种允许有效地制备至少部分干燥的颗粒剂的方法和制粒机。此外，本发明涉及的目的是提供一种用于制造含有这种至少部分干燥的颗粒剂的固体口服剂型的方法。

此目的通过如权利要求1所定义的用于制备至少部分干燥的颗粒剂的方法、如权利要求11所定义的用于制备至少部分干燥的颗粒剂的制粒机和如权利要求15所定义的用于制造固体口服剂型的方法来解决。

在用于制备至少部分干燥的颗粒剂的方法中，将API、基础粉末和制粒液体进料到制粒机中。所述API可以是适用于被处理以形成颗粒剂的任何API，并且可以含有布洛芬、苯芴醇、和LDK378中的至少一种。基本上，所述基础粉末可以是赋形剂并且可以含有粘结剂。粘结剂的添加允许形成颗粒剂，即由初级API颗粒形成的粉末附聚物。所述基础粉末可以仅由单一粘结剂或粘结剂混合物组成。然而，还可以想到的是，所述基础粉末还含有另外的添加剂，以根据需要定制所述API/基础粉末混合物和/或所得颗粒剂的特性。特别地，所述基础粉末可以含有干(喷雾干燥的)乳糖、纤维素(特别是微晶纤维素、羧甲基纤维素钠)、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、焦磷酸钠、和磷酸钙中的至少一种。然而，所述基础粉末也可以含有固体API粉末颗粒或由其组成。特别地，所述基础粉末可以含有无论如何都被进料到所述制粒机中的相同API的粉末颗粒。其结果是，可以获得或多或少纯的API颗粒剂。

将所述API、所述基础粉末和所述制粒液体在所述制粒机内混合以便产生API/基础粉末/制粒液体混合物。所述制粒液体可以是适用于生产可被进一步处理以形成颗粒剂的API/基础粉末/制粒液体混合物的任何液体。例如，水或有机溶剂，特别是乙醇、甲醇、异丙醇和乙酸乙酯，可用作所述制粒液体。