[发明专利]MEK/PI3K、JAK/MEK、JAK/PI3K/mTOR和MEK/PI3K/mTOR生物学途径的抑制剂和用于改善治疗化合物的淋巴摄取、生物利用度和溶解度的方法

说明书

公开了mTOR、MEK、JAK和PI3K的抑制剂以及包含它们的组合物。还公开了使用所述抑制剂治疗多种疾病和病症的方法，其中mTOR、MEK、JAK和PI3K中的一种或多种的抑制提供益处。还公开了使用化学连接部分和接头改变化合物溶解度和/或淋巴吸收的方法。

政府权益声明

本发明是以美国国立卫生研究院授予的CA197701和CA085878拨款在政府支持下完成的。政府对本发明享有一定的权利。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年8月11日提交的美国临时专利申请第62/544,332号的权益，所述申请以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及mTOR、MEK、JAK和PI3K的抑制剂，包括单功能抑制剂、双功能抑制剂、三功能抑制剂和四功能抑制剂，并且涉及治疗病症和疾病的治疗方法，其中对mTOR、MEK、JAK和PI3K的一种或多种的抑制提供了益处。本抑制剂可单独或与放射、免疫疗法和/或化学疗法组合用作癌症治疗剂。

本抑制剂表现出改善的对治疗药物的淋巴定向吸收，同时通过改变母体治疗药物的理化性质的淋巴定向化学部分的共价连接增加了治疗药物的溶解度和生物利用度。非限制性实施方案包括在淋巴定向功能部分的单个末端上单连接治疗药物，将治疗药物连接到该部分的每个末端，使用分支/星形部分(例如，从中心核心基团散发的多个部分)连接多种治疗药物，和组合部分(例如，多链接枝到聚合物主链上)，以提供多功能活性。

背景技术

当化合物的水溶性差(LogP5)和溶解性差、肠通透性低或新陈代谢迅速降解时，治疗药物的口服生物利用度就会受到限制。在分离的酶分析中对预期的细胞靶标具有高亲和力的化合物的溶解度可忽略不计，因此生物利用度受到限制和药物的适应性受到损害。已经努力通过在赋形剂材料中递送来改善药物的吸收，所述赋形剂材料改善了药物的溶解性。然而，脂质赋形剂增强吸收不良的药物的口服递送的物理化学和生化过程是复杂的。

脂质制剂已用于改善难溶性药物的生物利用度。然而，由于溶解性差和缺乏合适的吸收作用，许多潜在的药物在研究阶段已被放弃。制剂可以通过乳化和胶束化过程帮助在消化道的水性环境中增溶药物，即活性药物成分(API)。因此，脂质制剂通过将药物保持在增溶状态直至药物到达吸收部位而用于改善难溶性药物的生物利用度。

口服后，胃中预先消化的内容物排入十二指肠，在胆汁中与盐和表面活性剂结合在一起。该过程有助于疏水脂质结构在小肠的富水环境中的分散。对于使用脂质制剂溶解的经口递送的药物，各组分进行消化，并且脂质在混合胶束的外层释放。脂肪酶将组分转化为游离脂肪酸。随着乳化的继续，随后发生脂滴大小的减小，这导致表面积增加，从而促进脂肪酶的额外脂解作用。所得的胶束和层状结构引发了增溶能力的进一步提高。虽然脂质制剂可能具有在存在内源性胆汁盐和胰腺分泌物的情况下在肠道中自我乳化所需的必要成分，但某些赋形剂却能够进行自我乳化并可以单独溶解API。另外，可以使用赋形剂的组合来提供API特定的混合物，以定制API的增溶需求。也显著关注了在胃肠道(GI)内腔中实现API的过饱和作为提高肠道通透性的关键机制。基于脂质的赋形剂制剂的发展已经发展为有助于具有低溶解度和高LogP值的药物的溶解和吸收。