[发明专利]GLP-1组合物及其用途

说明书

本发明涉及包含不超过0.01％(w/w)的苯酚的GLP‑1肽司美鲁肽的药物组合物、其制备、包含这类组合物的药盒及其用途。

本发明涉及包含GLP-1肽司关鲁肽的药物组合物的领域。

发明背景

已知GLP-1肽在液体溶液中易发生稳定性缺乏，例如物理稳定性缺乏。因此，需要包含具有更好稳定性的GLP-1肽的液体药物组合物。这种改善的稳定性可以是物理稳定性和/或化学稳定性。

发明内容

在一些实施方案中，本发明涉及包含司关鲁肽和不超过0.01％(w/w)的苯酚的液体药物组合物。在一些实施方案中，本发明涉及包含如本文定义的药物组合物的药盒。在一些实施方案中，本发明涉及用于医药用途的如本文定义的药物组合物。

发明详述

本发明涉及包含GLP-1肽司关鲁肽和不超过0.01％(w/w)的苯酚的液体药物组合物。令人惊讶的是，本发明人发现这类组合物具有改善的化学和/或物理稳定性。在一些实施方案中，所述组合物不包含苯酚。在一些实施方案中，所述组合物包含0.01-10mg/ml司关鲁肽。在一些实施方案中，所述组合物的pH在6.0-10.0的范围内，如pH7.0-7.8。

在一些实施方案中，本发明的组合物是包含司关鲁肽和不超过0.01％(w/w)的苯酚的液体药物组合物，其中所述组合物

a.用于肠胃外给药；

b.是包含至少60％w/w的水的水溶液；或者

c.进一步包含一种或多种选自缓冲液或等渗剂的药学上可接受的辅料。

在一些实施方案中，本发明的组合物是包含司关鲁肽、不超过0.01％(w/w)的苯酚和可选的一种或多种药学上可接受的辅料的液体药物组合物，其中该制剂用于肠胃外给药，如皮下给药。

在一些实施方案中，本发明的组合物是包含司关鲁肽、不超过0.01％(w/w)的苯酚、至少60％w/w的水和可选的一种或多种药学上可接受的辅料的液体药物组合物。

在一些实施方案中，如本文所用的术语“稳定性”是指司关鲁肽在液体药物组合物中的稳定性。在一些实施方案中，稳定性是GLP-1肽的化学稳定性(例如，通过HPLC，如本文中的测定(I)所确定的)，以及任选地是GLP-1肽的物理稳定性(例如，通过硫黄素T测定，如本文中的测定(II)所确定的)。

在一些实施方案中，如本文中对于司美鲁肽所使用的术语“化学稳定性”是指司美鲁肽化合物的共价键基本上是完整的。在一些实施方案中，GLP-1肽的化学稳定性通过HPLC测定，如本文中的测定(I)来确定。在一些实施方案中，如果在25℃下储存3个月后，至少80％(w/v)的所述GLP-1肽中的共价键保持完整，则该组合物具有化学稳定性。在一些实施方案中，司关鲁肽的化学稳定性通过本文中的测定(IV)来确定。

在一些实施方案中，如本文中对于司关鲁肽所使用的术语“物理稳定性”是指司美鲁肽基本上不形成聚集体，例如基本上不以纤丝(fibril)形成的形式形成聚集体。在一些实施方案中，物理稳定性通过硫黄素T测定，如本文中的测定(II)来确定。

在一些实施方案中，本发明的组合物是稳定的药物组合物。当在本文中使用时，术语“稳定的药物组合物”是指包含GLP-1肽的药物组合物，例如溶液或悬浮液，该组合物在储存后包含至少80％(w/v)的所述GLP-1肽(例如在25℃下静态储存3个月后)。稳定性测试的储存条件可以是2-8℃，如5℃，或在5℃下至少2.5年。或者，用于稳定性测试的储存条件可以是至少4周，如6周或3个月，任选地在30℃下。该稳定的药物组合物的储存条件可以是在5℃下1年或2年。该稳定的药物组合物的储存条件可以是在5℃下3年。或者，该储存的条件可以是在25℃下24小时或1周。在又一个替代方案中，该储存的条件可以是在室温下两个月，如至多两个月。