[发明专利]新型化合物及其作为ACC抑制剂的用途

说明书

本发明提供式(I)化合物，其可用作ACC抑制剂并且有效用作针对由ACC介导的疾病的治疗剂。

相关申请的交叉引用

本申请要求国际申请号为PCT/CN2017/093106，递交日为2017年7月17日的国际申请的优先权，其内容通过引用整体并入本文。

背景技术

ACC在大多数原核生物和大多数植物和藻类的叶绿体中是多亚基酶，而在大多数真核生物的内质网中它是一种大的多结构域酶。ACC的最重要功能是为脂肪酸的生物合成提供丙二酰辅酶A底物。ACC的活性可以在转录水平以及通过小分子调节剂和共价修饰来控制。人类基因组包含两个不同ACC基因：ACACA和ACACB。不受控制的ACC活动可能导致严重的疾病，例如代谢疾病(例如肥胖症)，肝脏疾病(例如非酒精性脂肪肝疾病)，或癌症。

通过升高的脂肪酸合成(FASyn)，受损的脂肪酸氧化(FAOxn)或两者的脂肪酸代谢失调是各种代谢异常的标志，包括胰岛素抵抗，肝脂肪变性，血脂异常，肥胖，代谢综合征(MetSyn)以及非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，可能会导致2型糖尿病(T2DM)，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和动脉粥样硬化性血管疾病的发展。脂肪酸代谢改变也是癌症的标志，并导致恶性肿瘤的异常和持续细胞增殖。因此，抑制FASyn和/或刺激FAOxn有可能有利地影响这些疾病。由于其在中间代谢中的独特地位，对乙酰辅酶A羧化酶(ACC)的药理抑制作用为限制脂生性组织中的FASyn同时刺激氧化性组织中的FAOxn提供了一种有吸引力的方法。ACC催化乙酰辅酶A的ATP依赖性羧化反应形成丙二酰辅酶A，这是FASyn中的限速反应和首次承诺反应。该转化以两个半反应进行，即生物素羧化酶(BC)反应和羧转移酶(CT)反应。ACC活性通过各种饮食，激素和其他生理反应受到严格调节，包括柠檬酸盐的前馈激活，长链脂肪酸的反馈抑制，可逆的磷酸化和AMP激活的蛋白激酶(AMPK)的失活，以及通过改变基因表达产生酶的调节。ACC作为两种组织特异性同工酶存在，由单独的基因编码并显示出不同的细胞分布。ACC1是存在于脂肪形成组织(肝脏，脂肪)中的一种细胞溶质酶；ACC2是存在于氧化组织(肝脏，心脏，骨骼肌)中的线粒体相关同工酶。在肝脏中，由ACC1在细胞质中形成的丙二酰辅酶A主要用于FASyn和延伸，而由ACC2在线粒体表面形成的丙二酰辅酶A主要通过变构抑制肉碱棕榈酰转移酶-1来调节线粒体FAOxn。这种功能性区分是由合成邻近性和丙二酰辅酶A脱羧酶的快速作用共同造成的。在缺少ACC1并因此具有有限的FASyn能力的心脏和骨骼肌中，由ACC2形成的丙二酰辅酶A主要起调节FAOxn的作用。脂肪组织主要包含ACC1以支持该组织中的FASyn。

肥胖是史诗级的健康危机。肥胖的健康负担已经超过吸烟，由每位成年人按质量调整的寿命损失年数来衡量，成为最严重，可预防的死亡原因。在美国，约有34％的成年人患有肥胖症，高于1999年的31％和1960年至1980年的约15％。肥胖症增加了所有年龄段和所有种族和部落的男女的所有原因的死亡率。肥胖还会导致社会的耻辱和歧视，从而大大降低生活质量。肥胖导致的慢性疾病每年给美国经济造成超过1500亿美元的与体重相关的医疗费用。此外，大约一半的肥胖人群和25％的普通人群患有代谢综合症，与腹部肥胖，高血压，血浆甘油三酸酯增加，HDL胆固醇降低和胰岛素抵抗相关，这增加了2型糖尿病(T2DM)、中风和冠心病的风险。(Harwood，Expert Opin.Ther.Targets 9：267，2005年)。

节食和运动，即使与当前的药物疗法一起使用，也不能提供长期健康益处所需的可持续的减肥。目前，在美国仅批准了几种抗肥胖药，脂肪吸收抑制剂奥利司他(orlistat)5-HT2C激动剂氯卡色林和芬特明/托吡酯联合治疗。不幸的是，疗效差和胃肠道不良副作用限制了奥利司他的使用。手术是有效的，但仅限于身体质量指数(BMl)很高的患者，并且低通量的手术将这种方法的影响限制在每年约20万患者。临床开发中的大多数肥胖药物旨在通过中枢神经系统的中枢作用来减少热量摄入(例如，厌食药和饱腹药)。但是，由于其适度的功效和观察到的/潜在的副作用，FDA对CNS活性剂的处境不利。