[发明专利]用于治疗癌症和眼疾病的白蛋白纳米粒

说明书

本发明涉及用作药物的包含芯的纳米粒，所述芯包含非交联白蛋白基质和单克隆抗体，所述芯任选地涂覆有非离子聚合物；涉及包含所述纳米粒的药物组合物，以及其在治疗癌症和眼疾病中的用途。

技术领域

本发明涉及纳米尺寸的药物递送系统，并且更具体地涉及包含白蛋白基质和单克隆抗体的纳米粒，其用于治疗癌症和眼疾病。

背景技术

单克隆抗体已经成为一组感兴趣的糖蛋白，其用于不同的治疗领域，例如癌症、自身免疫性和慢性炎性疾病以及移植排斥的治疗。目前，有约30种单克隆抗体得到监管机构(FDAEMEA)的批准。

这些单克隆抗体之一是贝伐单抗，其是靶向VEGF-A(血管内皮生长因子，vascularendothelial growth factor)的免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)，并且包含VEGF的四种主要同工型。其于2004年被FDA批准用于转移性结直肠癌的一线治疗，并且之后也被批准用于其他癌症，例如非小细胞肺癌或转移性乳腺癌。最近，贝伐单抗已经开始用于治疗眼疾病，包括角膜或视网膜新生血管形成(neovascularization)、糖尿病视网膜病变和衰老有关黄斑变性。

表面施加于眼的表面是用于药物施用的常见途径。但是，保护性机制(溜走(slinking)、流泪和引流)会通过迅速去除制剂而降低药物的生物利用度。在过去的几年中，玻璃体内注射贝伐单抗已经被发现是用于湿法治疗衰老有关黄斑变性、增生型糖尿病视网膜病变和脉络膜新生血管形成的非常有效的方法。短期结果表明，玻璃体内贝伐单抗耐受良好，并且与大多数患者中的视觉敏锐度改善、视网膜厚度降低和血管造影渗漏降低有关。但是，为了实现并维持视力的改善，需要重复注射和随访。这带来了并发症(例如眼内炎)的高风险，以及与将针头插入眼中相关的重复疼痛、恐惧和忧虑。此外，玻璃体内注射贝伐单抗的半衰期仅为约3天。

在癌症治疗的情况下，目前的治疗策略通常涉及侵入过程，包括应用导管进行化学治疗以缩小肿瘤，然后再通过手术将其切除。为改善癌症治疗效果而进行的研究努力已经大大改善了患者生存，但是，与毒副作用和患者中的差生活质量相关的问题仍然是主要问题。

因此，需要开发有效的药物递送方法，以使贝伐单抗以及其他单克隆抗体递送对癌症和眼疾病的治疗具有较小的侵袭性和持久性。

从这个意义上讲，纳米粒已经成为用于药物施用的合适载剂，并在眼科领域以及癌症治疗中取得了有希望的结果。有大量多种的材料可用于制备这样的纳米尺寸的递送系统。例如，已经将单克隆抗体贝伐单抗并入PLGA的纳米粒中用于衰老有关黄斑变性的治疗[Hao et al.,American Association of Pharmaceutical Scientists(AASP)AnnualMeeting and Exposition,Los Angeles,California,2009年11月；Li,F.et al.,The OpenOphthalmology Journal,2012,6,54-58]，以及用于视网膜和脉络膜新生血管形成治疗[Pan CKet al.,J.Ocul.Pharmacol.Ther.,2011,27(3),219-224；Varshochian,R.et al.,European Journal of Pharmaceutical Sciences,2013,50,341-352]。

然而，天然生物聚合物优于合成材料。在该方面，由于人血清白蛋白具有生物相容性、可生物降解性、无毒和无免疫原性的事实，因此其已被广泛用于制备用于药物递送的纳米粒。由于白蛋白纳米粒与多种药物的高结合能力和良好的耐受性而没有任何严重的副作用，因此其引起了相当大的关注。

在过去的几年里，已经提出了大量多种用于制备白蛋白纳米粒的物理化学方法，包括热凝胶化、乳化和去溶剂化(凝聚)。在任何情况下，基于去溶剂化的过程由于其简单性和可重复性而似乎是最受欢迎的。然而，刚刚获得的纳米粒是不稳定的，并且必须进行物理、化学或酶促稳定的补充步骤，以为了延长其在水性环境中的半衰期和/或防止蛋白质的大团聚体的形成。