[发明专利]哌啶基-吲哚衍生物的新用途

说明书

本发明涉及某些哌啶基‑吲哚衍生物在治疗患有肾疾病或障碍的患者中的新用途，并且特别是用于在治疗患有C3G(C3肾小球病)和IgAN(IgA肾病)的患者中的新用途。

技术领域

本发明涉及某些哌啶基-吲哚衍生物在治疗患有补体旁路途径活化相关的病症和疾病(如肾疾病)的患者中的用途，并且特别是在治疗患有C3G(C3肾小球病)和IgAN(免疫球蛋白A肾病)的患者中的用途。

背景技术

补体系统是先天免疫系统的重要的组成部分，并且包含一系列正常以非活性状态存在的蛋白酶。这些蛋白酶以三种活化途径被组织：经典的、凝集素和所有汇合在C3和C5切割和共同终末途径上的旁路途径(V.M.Holers,In Clinical Immunology:Principles andPractice[临床免疫学：原理与实践],编辑R.R.Rich,Mosby Press[莫斯比出版社]；1996,363-391)。来自微生物的分子、抗体或细胞组分可活化这些途径，从而导致被称为C3-转化酶和C5-转化酶的蛋白酶复合物的形成。经典途径是钙/镁依赖性级联，其正常通过形成抗原-抗体复合物被活化。它还能被与配体复合的C-反应蛋白的结合和被许多病原体(包括革兰氏阳性细菌)以抗体-非依赖性方式被活化。凝集素途径也是钙和镁依赖性的，并且正常受到凝集素的刺激。旁路途径是镁依赖性级联，其通过C3在某些敏感表面(例如，酵母和细菌的细胞壁多糖，以及某些生物聚合物材料)上的沉积和活化而被活化。除了旁路途径-特异性刺激外，旁路途径还充当其他补体途径的扩增环。

因子B是旁路途径的关键蛋白酶，并且可以是旁路途径的抑制以及其他补体途径的扩增的合适目标。其在人体内的血浆浓度通常约为300μg/mL(或约3μM)，并且已经显示它是旁路补体途径活化的关键酶(P.H.Lesavre和H.J.Müller-Eberhard.J.Exp.Med.[实验医学杂志],1978；148:1498-1510；J.E.Volanakis等人,New Eng.J.Med.[新英格兰医学杂志],1985；312:395-401)。

WO2017/109208披露了某些抑制补体活化的多肽及其在多种障碍，如非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)、C3G和IgA肾病中的用途。它描述了融合构建体，其中来自天然存在补体调节因子(补体因子H(FH)和补体FH相关蛋白1(FHR1))的多个活性结构域组合成单个分子。分子的FH部分解离AP的C3转化酶，并且同时充当补体因子I的辅因子，将C3b切割成较小的非活性片段。此外，融合构建体还与C5结合并抑制(AP)C5转化酶。最后，构建体的FHR1-部分抑制经典补体途径(CP)，如在用于经典途径活性的Wieslab测定中所示。因此，这会导致经典途径和旁路途径/扩增环的双重抑制。