[发明专利]四氢萘并[1,2-b]呋喃-2(3H)-酮衍生物及其制备与在制药中的应用

说明书

一种四氢萘并[1,2‑b]呋喃‑2(3H)‑酮衍生物，其化学结构以式Ⅰ所示：(I)，及其制备方法。所述四氢萘并[1,2‑b]呋喃‑2(3H)‑酮衍生物可用于制备预防/治疗类风湿性关节炎疾病药物。

技术领域

本发明涉及药物，具体涉及药物及其制备，尤其涉及一种四氢萘并[1,2-b]呋喃-2(3H)- 酮衍生物及其制备与在制备预防/治疗类风湿性关节炎药物中的应用。

背景技术

类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是一种病因尚未明了的慢性全身性炎症性疾病，以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现，属于自身免疫炎性疾病。该病好发于手、腕、足等小关节，易反复发作，并呈对称性分布。患病早期有关节红肿热痛和功能障碍表现，到达晚期时，关节可出现不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎缩，极易致残。从病理改变的角度来看，类风湿性关节炎是一种主要累及关节滑膜(以后可波及到关节软骨、骨组织、关节韧带和肌键)，其次为浆膜、心、肺及眼等结缔组织的广泛性炎症性疾病。类风湿性关节炎的全身性表现除关节病变外，还有发热、疲乏无力、心包炎、皮下结节、胸膜炎、动脉炎、周围神经病变等。但是，类风湿性关节炎至今尚无特效疗法，仍处于对炎症及后遗症的治疗阶段。目前临床上主要治疗药物包括非甾体抗炎药、肾上腺皮质激素等。由于药物的副作用严重，引起的肝肾损害、肺纤维化等使病人难以坚持长期服药。因此，寻求一种安全、有效的类风湿性关节炎治疗药物有重要意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计安全、有效的类风湿性关节炎治疗药物。

本发明提供了一种四氢萘并[1,2-b]呋喃-2(3H)-酮衍生物，其化学结构以式Ⅰ所示：

其中，R选自氢、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基或芳氧烷基；

R₁和R₂共同构成末端双键；

或R₁选自氢或氘，R₂为及其与酸形成的在药学上可接受的盐，包括其与R₅Z反应形成的季铵盐，所述Z选自氟、氯、溴、碘、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、苯磺酸酯基或三氟甲基磺酸酯基；Q选自N，O或S；R₃和R₄可以相同或不同；

R₃和R₄分别选自氢、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基或芳氧烷基；R₃、R₄可与N原子形成环状结构，所述环状结构选自3-9个原子的环，环状结构中还可以包含杂原子或包含一个或多个取代基，所述取代基选自氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基或杂环基；R₅选自烃基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基取代烷基、芳基烯基、芳基炔基、氰基取代甲基、烷氧基取代烷基或芳氧取代烷基；Z为氟、氯、溴、碘、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、苯磺酸酯基或三氟甲基磺酸酯基；酸L选自无机酸、有机酸或磺酸，所述的无机酸选自氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、磷酸、亚磷酸、碳酸、硼酸、亚硒酸或磷钼酸；所述的有机酸选自脂肪族或芳香族有机酸，所述脂肪族有机酸选自乙酸、丙酸、己酸、草酸、三氟乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、扁桃酸、肉桂酸或氨基酸，所述氨基酸选自甘氨酸、谷氨酸、脯氨酸、精氨酸或赖氨酸；所述芳香族有机酸选自苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、盐酸或异烟酸；所述的磺酸为甲烷磺酸、乙烷磺酸、 2-羟基乙烷磺酸、1,2-乙二磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、萘-2-磺酸或樟脑磺酸。