[发明专利]四氢萘并[1,2-b]呋喃-2(3H)-酮衍生物及其制备与在制药中的应用

权利要求书

1.如通式Ⅰ所示的四氢萘并[1,2-b]呋喃-2(3H)-酮衍生物，其特征在于，

所述衍生物为化合物59、化合物70或化合物71；

2.一种如权利要求1所述的四氢萘并[1,2-b]呋喃-2(3H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：

(1)重排反应：(3aS,5aS,9bS)-5a,9-二甲基-3-亚甲基-3a,5,5a,9b-四氢萘并[1,2-b]呋喃-2,8(3H,4H)-二酮，化合物②在酸性条件下发生重排反应生成中间体(3aS,9bR)-6,9-二甲基-3-亚甲基-2-氧代-2,3,3a,4,5,9b-六氢萘并[1,2-b]呋喃-8-基乙酸酯，化合物③；

(2)水解反应：中间体化合物③在碱性条件下发生酚酯键的水解生成中间体(3aS,9bR)-8-羟基-6,9-二甲基-3-亚甲基-3a,4,5,9b-四氢萘并[1,2-b]呋喃-2(3H)-酮，化合物④；

(3)亲核取代反应：中间体化合物④中的游离酚羟基作为亲核试剂与卤代烷烃，所述卤代烷烃为邻溴氯苄，发生亲核取代反应生成(3aS,9bR)-8-(2-溴苄氧基)-6,9-二甲基-3-亚甲基-3a,4,5,9b-四氢萘并[1,2-b]呋喃-2(3H)-酮Ⅰ；

(4)迈克尔加成反应：中间体Ⅰ中α亚甲基内酯环与二甲胺盐酸盐发生迈克尔加成反应生成(3R/S,3aS,9bR)-8-(2-溴苄氧基)-3-二甲基胺基甲基-6,9-二甲基-3a,4,5,9b-四氢萘并[1,2-b]呋喃-2(3H)-酮Ⅱ；

(5)成盐反应：中间体Ⅱ与盐酸或富马酸发生成盐反应生成所述化合物70或化合物71。

3.根据权利要求2所述四氢萘并[1,2-b]呋喃-2(3H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)重排反应，溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷或二氯乙烷；催化剂选自乙酸酐或乙酸/硫酸；反应温度选自-20℃-25℃；催化剂与化合物②的摩尔比为1:20-1:1。

4.根据权利要求2所述四氢萘并[1,2-b]呋喃-2(3H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)水解反应，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮或丁酮；催化剂选自氨水、三乙胺、二乙胺、乙醇胺、甲酸或三氟乙酸；反应温度选自-20℃-25℃；催化剂与化合物③的摩尔比为30:1-1:1。

5.根据权利要求2所述四氢萘并[1,2-b]呋喃-2(3H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)亲核取代反应，溶剂选自质子或非质子溶剂，选自甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、丙酮或丁酮；碱选自有机碱或者无机碱，所述有机碱选自二乙胺、三乙胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钠或磷酸钾；催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵或十二烷基三乙基氯化铵；反应温度-30℃-60℃；碱与化合物④的摩尔比为6:1-1:1；催化剂与化合物④的摩尔比为1:20-1:1。

6.根据权利要求2所述四氢萘并[1,2-b]呋喃-2(3H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)迈克尔加成反应，溶剂为质子或非质子溶剂，选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、丙酮或丁酮；碱为有机碱或者无机碱，所述有机碱选自二乙胺、三乙胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、N，N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钠或磷酸钾；所述反应温度-30℃-60℃；碱与中间体Ⅰ的摩尔比8:1-1:1。