[发明专利]作为LSD-1抑制剂的吡咯并[2,3-C]吡啶和相关类似物

说明书

本申请提供了式I和II所示的化合物：以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中R¹、R²、R³、X、W、Y和Z如本说明书中所定义。本申请还提供了用于治疗对抑制LSD1有响应的病症或障碍例如癌症的式I和II的化合物。

发明背景

发明领域

本公开提供了赖氨酸特异性脱甲基酶-1抑制剂和治疗病症和疾病例如癌症的治疗方法，其中赖氨酸特异性脱甲基酶-1的抑制提供了有益作用。

背景

在膀胱癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、卵巢癌、神经胶质瘤、结直肠癌、肉瘤、神经母细胞瘤、前列腺癌、食道鳞状细胞癌、乳头状甲状腺癌和其它癌症中观察到了赖氨酸特异性脱甲基酶-1(LSD1或LSD-1)的过表达。LSD1的过表达还与临床上的侵袭性癌症有关，例如复发性前列腺癌、NSCLC、神经胶质瘤、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、食道鳞状细胞癌和神经母细胞瘤。抑制LSD1表达或用小分子LSD1抑制剂治疗导致癌细胞增殖减少和/或凋亡诱导。参见例如Hayami等人,Int J Cancer 128:574-86(2011)；Lv等人,PLoS One 7:e35065(2012)；Serce等人,BMC Clin Pathol 12:13(2012)；Lim等人,Carcinogenesis 31:512-20(2010)；Konovalov和Garcia-Bassets,J Ovarian Res 6:75(2013)；Sareddy等人,Oncotarget 4:18-28(2013)；Ding等人,Br J Cancer 109:994-1003(2013)；Bennani-Baiti等人,Hum Pathol 43:1300-7(2012)；Schulte等人,Cancer Res 69:2065-71(2009)；Crea等人,Mol Cancer 11:52(2012)；Suikki等人,Prostate 70:889-98(2010)；Yu等人,Biochem Biophys Res Commun,.437:192-8(2013)；以及Kong等人,Rom J MorpholEmbryol,.54:499-503(2013)。

正在开发用于治疗癌症和其它疾病的LSD1抑制剂。例如，在美国专利申请公开号2015/0225394、2015/0225375、2015/0225401、2015/0225379、2016/0009720、2016/0009711、2016/0009712和2016/0009721中公开了LSD1的小分子抑制剂。在本领域中需要新的抑制LSD1的分子。

发明概述

在一个方面，本申请提供了式I-VII或VIII中任意一个所表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，例如水合物，统称为“本申请的化合物”。本申请的化合物是LSD1抑制剂或用于制备LSD1抑制剂的合成中间体。LSD1抑制剂可用于治疗或预防疾病或病症例如癌症，其中LSD1抑制提供有益作用。

在另一个方面，本申请提供了治疗或预防病症或疾病的方法，所述方法通过向有需要的个体例如人患者施用治疗有效量的本申请的化合物来进行。通过抑制LSD1可治疗或可预防的所关注的疾病或病症是例如癌症、慢性自身免疫性障碍、炎性病症、增殖性障碍、脓毒症或病毒感染。还提供了在个体中防止不需要的增殖细胞增殖(例如在癌症中)的方法，其包含将治疗有效量的本申请的化合物施用于具有发生以不需要的增殖细胞为特征的病症的风险的个体。在一些实施方案中，本申请的化合物可通过诱导这些细胞的细胞凋亡来减少不需要的细胞的增殖。

在另一个方面，本申请提供了在个体中抑制LSD1的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的至少一种本申请的化合物。

在另一个方面，本申请提供了包含本申请的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体的药物组合物。