[发明专利]药物组合物

说明书

本发明涉及包含作为活性成分的N‑{3‑[5‑(2‑氨基‑4‑嘧啶基)‑2‑(1,1‑二甲基乙基)‑1,3‑噻唑‑4‑基]‑2‑氟苯基}‑2,6‑二氟苯磺酰胺甲磺酸盐的分散片、所述分散片的制备方法、及所述分散片的使用方法。

技术领域

本发明涉及口服混悬剂的分散片，所述口服混悬剂的分散片包含N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺甲磺酸盐，其由以下式(I)表示、称为达拉菲尼甲磺酸盐或并且在下文称为化合物A：

背景技术

N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺(以下称为化合物B)是如下文献中披露和要求保护的化合物，其呈游离碱、以及药学上可接受的盐及其溶剂化物，作为BRAF活性的抑制剂有用，特别是用于治疗癌症：国际提交日期为2009年5月4日的国际申请号PCT/US 2009/042682；国际公开号WO/2009/137391且国际公开日期为2009年11月12日，将其全部披露内容通过引用并入本文。化合物B是实例58a的化合物。

可以如国际申请号PCT/US 2009/042682中所述制备化合物B。可以如于2011年7月14日公开的美国专利公开号US 2011/0172215(将其全部披露通过引用并入本文)中所述制备化合物B。

合适地，以甲磺酸盐、或者如本文所定义的化合物A或达拉菲尼甲磺酸盐的形式制备化合物B。化合物B的其他合适的药学上可接受的盐形式包括硫酸盐、盐酸盐和钠盐形式。盐形式可以通过本领域技术人员例如从国际申请号PCT/US 2009/042682或美国专利公开号US 2011/0172215中的描述进行制备。化合物A在美国专利公开号US 2011/0172215的实例58d-e中进行制备。

固体口服药物剂型是用于施用药物活性化合物的流行且有用的药物形式。多种这样的形式是已知的，包括片剂、胶囊、丸剂、锭剂、和粉末。

然而，以商业规模配制可接受的固体口服药物剂型并不简单。当在体内施用时，药物活性化合物的药代动力学特性可以取决于配制品而显著变化。配制品必须能够递送足以达到所希望的治疗药物水平的特定量的药物活性化合物，同时还使与次优治疗药物水平相关的不良作用(例如毒性)最小化。而且，配制品和制造方法必须如提供直至使用时保持其完整性的完整剂型。该剂型还必须具有可接受的崩解和溶解特性，以便在使用中提供所希望的特性。

药物活性化合物(如化合物A)在制备高质量剂型方面提出了特殊的挑战。虽然已发现甲磺酸盐形式可增强化合物A的生物利用度，但化合物A是高渗透性和低溶解度的化合物，所述化合物在强酸性水性介质中极难溶，而在弱酸性、中性pH和碱性介质中几乎不溶。配制人员必须在药物的独特化学性质与每种赋形剂的特性之间取得平衡，以为了制备安全、有效和易于使用的固体口服药物剂型。

化合物A的固体剂型(如片剂和胶囊)披露在国际申请号PCT/US 2009/042682中。FDA批准了化合物A(以50mg和75mg胶囊的形式)作为单一疗法或与曲美替尼组合用于治疗BRAF V600E突变阳性转移性黑色素瘤。FDA还批准了化合物A与曲美替尼的组合用于治疗BRAF V600E突变阳性转移性非小细胞肺癌。在最近的I期研究中，目前正在评估化合物A在BRAF突变阳性实体瘤的儿科治疗中的安全性和有效性。但是，化合物A针对儿科患者群体的目标剂量可以大幅低于由当前胶囊配制品所提供的剂量。

虽然片剂和胶囊剂对于成人来说是可接受的，但是此类配制品对于不易吞咽片剂和胶囊的儿童或个体可能是不希望的或不切实际的。在儿科群体中，通常更希望提供用于口服施用的分散组合物，例如粉末或片剂，其在被患者食用之前首先可以分散在可摄取的水性介质中。不同于口服混悬剂的粉末，分散片配制品通常为水性介质中的混悬剂提供较短的重构时间，而不会浪费药物。