[发明专利]用于治疗先天性腹泻障碍的方法和组合物

说明书

本发明提供了用于治疗先天性腹泻障碍(CDD)的方法和组合物。所述方法包含对有此需要的患者施用有效量的原花青素聚合物组合物，其来自龙血巴豆，优选crofelemer。施用原花青素聚合物组合物解决了与CDD导致的相关的分泌性腹泻和症状，并且可以改善患者的营养状况、电解质平衡、水合、生长和发育。

技术领域

本发明涉及在有需要的受试者中使用原花青素聚合物组合物，例如Crofelemer，预防、改善和/或治疗与先天性腹泻障碍(CDD)相关的腹泻的方法。

背景技术

先天性腹泻障碍(CDD)是一组以混杂病因为特征的遗传性慢性肠病。(Guarino A等人,Best Pract Res Clin Gastroenterol.2012；26(5):649-661)。由于该病症极端罕见，同时又严重，因此对CDD进行的流行病学研究有限。专家确定发病率在美国仅为200例。(Terrin,G.等人Int J Mol Sci.2012；13(4):4168-4185)。婴儿早期是典型的发病年龄，其中疾病表现为严重的水样腹泻，血清化学失衡以及发育停滞。(Berni Canani R等人,JPediatr Gastroenterol Nutr.2010；50(4):360-366)。大量脱水、代谢性酸中毒或碱中毒和营养不良以及其他继发症状迅速出现并危及生命。(Overeem AW等人，Dis ModelMech.2016；9(1)：1-12；Posovszky C.，Best Pract Res Clin Gastroenterol.2016；30(2)：187-211)。在遗传学上，常染色体隐性遗传突变插入各种可以量化每种障碍的基因中。然而，这些障碍具有主要的共同症状；慢性腹泻，和由此与腹泻有关的继发症状。(Guandalini S,Diarrhea Diagnostic and Therapeutic Advances)。据报道，大多数CDD死亡率很高，而慢性腹泻的严重程度则取决于疾病和与它们各自相关的缺陷分类。(Field,M.,Journal of Clinical Investigation.2003；111(7):931-943)。除遗传外，没有可识别的风险因素与CDD相关。

早期和适当的诊断、分类和治疗有利于减少有害疾病的表现。由于临床表现和病理学可模拟多种病症，因此诊断延迟很常见，导致CDD侵害的婴儿的高死亡率。分子分析是一种现代诊断技术，其可提供卓越的精度、及时的诊断和正确的分类。令人遗憾地，尽管及早发现并进行了治疗，但是现有的疗法很少减轻CDD结果的负担。(Field,M.,Journal ofClinical Investigation.2003；111(7):931-943)。接受标准治疗、肠胃外营养(PN)和肠切除手术的患者容易发生严重并发症，从而增加了前期的死亡风险。(Overeem AW等人,DisModel Mech.2016；9(1):1-12；Posovszky C.,Best Pract Res ClinGastroenterol.2016；30(2):187-211)。因此，CDD患者迫切需要新的和改进的疗法，以降低死亡率和减少终身残疾。(Guarino A等人,Best Pract Res Clin Gastroenterol.2012；26(5):649-661)。尚无研究和批准用于CDD慢性腹泻的特定止泻药。

CDD的分类用于鉴别诊断中，并取决于潜在疾病的病理生理机制。在小肠中，营养物质通过肠细胞(肠粘膜内衬的吸收细胞)从管腔吸收到绒毛中，且还起分泌作用。肠细胞缺陷是所有CDD中主要的腹泻并发症的基础。这些缺陷通过四种不同的机制进行分层：1)营养物质和电解质的消化、吸收和运输缺陷；2)肠细胞分化和极化的缺陷；3)肠内分泌细胞分化的缺陷；和4)肠免疫应答调节的缺陷；且由此消化、吸收和胃肠活动失调。另外，先天和适应性免疫应答的缺陷可能涉及几种类型的上皮细胞以及粘膜固有层的免疫细胞，从而导致炎症和组织损伤。