[发明专利]氯倍他索的水包油纳米乳液组合物

说明书

本发明涉及一种具有连续的水相和分散的油微滴的水包油纳米乳液组合物，其中所述纳米乳液包含：(a)氯倍他索；(b)一种或多种油组分；和(c)一种或多种表面活性剂；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载剂，其中：所述纳米乳液组合物的重量渗透摩尔浓度为100mOsm/Kg至500mOsm/Kg；通过动态光散射测得的所述微滴的平均尺寸为1nm至500nm；所述油组分与所述油组分和一种或多种表面活性剂的总和之间的重量比为0.001至0.5；所述油组分与氯倍他索之间的重量比为1:1至200:1；并且所述表面活性剂与氯倍他索之间的重量比为2:1至200:1。本发明还涉及所述组合物的制备方法，其作为药物以及用于预防和/或治疗炎性疾病或病况的用途。

本发明涉及药学领域。具体而言，本发明涉及含有氯倍他索的组合物。更具体地，本发明涉及氯倍他索的水包油纳米乳液组合物，其制备方法，以及其作为药物的用途、并且特别是在预防和/或治疗炎性疾病或病况中的用途。

背景技术

丙酸氯倍他索是[17-(2-氯乙酰基)-9-氟-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,11,12,14,15,16-八氢环戊并[a]菲-17-基]丙酸酯的国际非专属药名(INN)，CAS编号为25122-46-7。丙酸氯倍他索的结构对应于式(I)：

丙酸氯倍他索是用于治疗各种炎性疾病的糖皮质素类的皮质类固醇。

一方面，丙酸氯倍他索用于治疗皮肤病症，包括湿疹、唇疱疹、银屑病和硬化性苔藓。其也用于治疗一些自体免疫疾病，包括斑秃、白斑病、扁平苔藓(自体免疫皮肤结节)和蕈样肉芽肿(T细胞皮肤淋巴瘤)。其具有非常高的效力且一般不应以封闭敷料使用或用于长期的连续使用。其可以为局部制剂的形式，诸如洗发精、慕思、软膏和润肤霜剂呈现。

另一方面，还公开了丙酸氯倍他索展现出强抗炎作用，因此可以以滴眼剂的形式用于治疗各种眼病，例如外眼部和前眼部的炎性疾病，例如眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、上巩膜炎、虹膜炎、虹膜睫状体炎和眼色素层炎，以及在眼部手术后出现的炎性疾病。

然而，由于丙酸氯倍他索在水中的溶解度低，因此难以制备含有丙酸氯倍他索且不伤害其药代动力学和药效学特性的稳定组合物。

即使获得丙酸氯倍他索制剂如此困难，但本领域中存在着一些含有丙酸氯倍他索的制剂。特别地，欧洲专利EP0844001公开了丙酸氯倍他索的水包油乳液，其包含液体石蜡油和磷脂以供滴注入眼中。对于眼部施用，这些乳液具有众所周知的局限，例如制剂的粘度使视觉模糊或患者缺乏依从性。具体而言，这些乳液具有有限的生物利用度和渗透性。因此，将乳液局部施用至眼后的眼部生物利用度仍是个尚未被令人满意地解决的挑战。

此外，眼用组合物的另一个限制是它们的灭菌。本领域中已公开过一些对眼用组合物进行灭菌的技术，这些技术涉及可能影响氯倍他索稳定性的热或辐射步骤。特别地，欧洲专利EP0844001中公开的组合物需要复杂的制造过程以实现活性成分的均匀分布，这可能破坏药物物质的稳定性，对于高度敏感的分子(例如氯倍他索)更是如此。

此外，PCT专利申请WO2017037663公开了一种用于治疗银屑病的丙酸氯倍他索的局部水包油纳米乳液，其中该组合物包含大量的醇、油组分和表面活性剂。此专利申请中公开的组合物由于高比例的溶剂或不适于这些施用途径的组分而仍然具有在眼或粘膜中的不适当耐受性的问题。此外，获得此种组合物的方法需要高能量方法，其损害药物的稳定性行为。最后，PCT专利申请WO2017037663并未提及活性成分从该组合物的释放，且并未证明相关活性。

因此，基于现有技术中已知的内容，仍有需要寻找含丙酸氯倍他索的稳定组合物，在其施用后具有适当药代动力学和药效学特性以及适当的耐受性。

发明内容