[发明专利]作为EPHA4抑制剂的杂环化合物

说明书

本发明提供用于治疗由过度活化的EphA4信号传导引起或加剧的疾病的新方法和试剂盒。所述方法包括向对其有需要的个体投与有效量的用于EphA4信号传导的小分子化合物抑制剂。本发明还提供用于鉴别附加化合物的方法，所述化合物作为治疗剂能够用于治疗涉及EphA4信号过度活化的病状。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年5月12日提交的美国临时申请第62/505,332号的优先权，所述美国临时申请全文以引用的方式并入本文中。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是痴呆的最常见形式，并且涉及脑内淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结的积聚。最近发现，受体酪氨酸激酶，产生促红细胞生成素的肝细胞A4(EphA4)是治疗AD的新靶点。

产生促红细胞生成素的肝细胞(Eph)受体(最大的受体酪氨酸激酶家族)参与各种各样的细胞过程¹。Eph受体通过与跨膜配体艾普瑞林(ephrin)结合而被活化，从而通过细胞-细胞间相互作用产生双向信号。Eph受体又分为EphA(EphA1-EphA8和EphA10)和EphB(EphB1-EphB4和EphB6)。EphA受体优先与它们的同源配体艾普瑞林-A(艾普瑞林-A1-艾普瑞林-A5)结合，所述配体通过糖基化磷脂酰肌醇键固定到膜上；而EphB受体优先与跨膜蛋白艾普瑞林-B(艾普瑞林B1-艾普瑞林B3)结合。

在Eph受体当中，EphA4是独特的，因为它可以与大多数艾普瑞林-A和艾普瑞林-B相互作用。此外，EphA4在不同的发育过程和功能中起着至关重要的作用，特别是在大脑发育过程中的神经元迁移和神经回路形成以及突触发育和突触可塑性。EphA4的表达失调或活性异常升高是各种人类疾病(诸如阿尔茨海默病(AD))和包括乳癌和胰脏癌的癌症)的特征。

发明内容

在一个方面，本发明技术提供一种用于治疗由EphA4信号传导引起或加剧，尤其是在过度活化EphA4信号传导的情况下引起或加剧的疾病或病状的方法。已知涉及过度活化EphA4信号传导的神经退化性病症包括例如β淀粉样蛋白诱导的神经病症，诸如阿尔茨海默氏病、脊髓损伤、帕金森病(Parkinson's Disease)、头部损伤(例如创伤性脑损伤)、周边神经再生、肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS，通常称为葛雷克氏症(Lou Gehrig's Disease))、中风、听觉障碍、多发性硬化症、情绪障碍、各种类型的癌症。所述方法包括向个体投与有效量的如本文所描述的用于EphA4信号传导的小分子化合物抑制剂。

在治疗涉及EphA4信号传导的疾病的方法的一些实施例中，所述化合物选自表1中所的那些。在一些实施例中，所述化合物选自二氢麦角碱(ergoloid)、赛庚啶(cyproheptadine)、尼罗替尼(nilotinib)、阿比特龙(abiraterone)和瑞他帕林(retapamulin)以及其他小分子化合物。

这些EphA4抑制剂可用于治疗涉及过度活化的EphA4信号传导的疾病或病状的目的，包括阿尔茨海默病和其它由β淀粉样蛋白诱导的神经毒性引起的疾病。然而，出于实践本发明技术的目的，在一些实施例中，可以将先前已知的EphA4抑制剂的任何一种或任何组合排除在实践范围之外。