[发明专利]无定形的纳米结构药物材料

说明书

本发明的实施方案涉及增强难溶性活性成分的生物利用度的方法，并涉及通过该方法制备的粉末制剂。本发明的实施方案包含一种失稳分解方法，通过该方法可以将低溶解度、微溶或难溶性材料转化成无定形材料，其具有适合于治疗用途的改善或增强的溶解度。所述粉末制剂可用于治疗疾病和病症，尤其是呼吸系统疾病和病症。

发明领域

本发明涉及提高难溶性活性成分的生物利用度的方法，并涉及通过该方法制备的粉末的制剂。本发明的实施方案包含失稳分解(spinodal decomposition)方法，通过该方法将低溶解度、微溶或难溶性材料转化为具有适合于治疗用途的改善或增强的溶解性的无定形的纳米结构材料。所述粉末制剂适合于通过多种方式施用，并且可用于治疗疾病和病症，例如呼吸系统疾病和病症。

背景

越来越多的开发中的新化学实体(NCE)具有不良的水溶性，这导致人们探索有效的方法来克服由于不良的溶解性而导致的低生物利用度。水溶性差的药物表现出许多负面的临床作用，例如在聚集体沉积部位的局部药物浓度高，这可能与药物的局部毒性作用和生物利用度降低有关。据估计，25-40％的已知药物以及高百分比的新开发的药物物质显示出差的溶解度特征，因此在药物制剂中产生重要问题。

使现有的和新药物的递送复杂化的溶解度问题已经在制剂和工艺开发中引起了巨大的努力。用于提高BCS II类和IV类药物的溶解度的各种传统技术包括使用微粉化、共溶剂、无定形形式、药物的化学修饰、使用表面活性剂、包合复合物、使用水合物或溶剂化物、使用可溶性前药、超声波的应用、功能聚合物技术、可控沉淀技术、水溶液中的蒸发沉淀、在不溶性载体上选择性吸附。近年来，为增强不溶性药物的溶解度而开发的新型递药技术包括纳米尺寸技术、基于脂质的递送系统、胶束技术、多孔微粒技术、热熔挤出和固体分散技术。

上面列出的技术存在许多缺点，包括复杂的程序和处理设备，难以控制关键特性如粒度和形态，以及需要多种赋形剂以改善可加工性和稳定性。

发明概述

因此，在本发明的实施方案中，提供了生产用于治疗用途的无定形纳米结构药物材料的简便方法。

在本发明的实施方案中，提供了一种不使用任何赋形剂而生产无定形纳米结构材料的简便方法。

因此，本发明的实施方案包含一种用于制备无定形的纳米结构材料的方法，该方法包括：制备水溶性差的起始材料在溶剂(或溶剂系统)中的混悬液或分散液，加热所述混悬液或分散液至足以溶解起始材料的温度，从而形成中间溶液；在降温条件(sinkcondition)下猝灭所述中间溶液(以导致自发或接近自发的液-液相分离，然后产生富集材料的第一相和富集溶剂的第二相；和使用高剪切混合设备混合，直至得到通常或基本上均匀的混合物；并且收集所述固体颗粒。通常，在失稳分解过程中，相分离几乎是瞬时的，但颗粒的形成不是瞬时的，因此，该方法可以包括一个任选的步骤，其使猝灭的制剂能够停留一段时间以使富含材料的液滴粗化(coarsening)并形成材料的固体颗粒。在本发明的实施方案中，混悬液或分散液仅包含起始材料和溶剂。在本发明的实施方案中，猝灭还可包含将中间溶液计量加入猝灭底物或基质中。在本发明的实施方案中，起始材料可以是药物活性物质。

在本发明的实施方案中，当在高剪切混合下将包含药物物质的加热溶液猝灭到猝灭基质或底物中时，获得无定形纳米结构药用材料。

本发明的实施方案包含具有均匀粒度分布并且提供对药物物质的溶出和溶解度的优异控制的颗粒。

本发明的实施方案包含具有约100-500纳米的最小尺寸的初级颗粒和约1-20微米的初级颗粒的团聚物。通常，纳米结构材料是具有这样结构的那些材料，其中主要或特征性长度尺度在大约一到几百纳米的数量级。这赋予了这些材料比普通(例如非纳米结构的)材料更大的比表面积和/或更小的曲率半径，从而增强了诸如溶出率和溶解度这样的特性。