[发明专利]新的抗c-MET抗体及其用途

说明书

本发明涉及一种特异性结合至人肝细胞生长因子受体(c‑Met)的新抗体或其抗原结合片段，以及用于预防或治疗癌症的组合物，其中所述抗体甚至以其极少量展示优异的癌细胞增殖抑制活性及显著优异的抗癌活性，由此有效地预防或治疗癌症。

技术领域

本发明涉及一种特异性结合至人类肝细胞生长因子受体(c-Met)的抗体或其抗原结合片段，以及包含其的用于预防或治疗癌症的组合物。

背景技术

受体酪氨酸激酶(RTK)在细胞生长、分化、新血管生成、组织恢复等中充当重要调节剂。除了此类一般生理学过程以外，某些RTK的异常表现与许多种类的癌症的出现及进展相关。因此，此类RTK已视为用于癌症治疗的有前景的药物靶标。

肝细胞生长因子受体(HGFR；c-Met)(一种RTK)是关于已知为分散因子的肝细胞生长因子(HGF/SF)的细胞表面上的受体(Laird AD等人,Expert.Opin.Investig.Drugs 12:51-64(2003))。通过HGF的异常c-Met活化(代表性致癌机理中之一)已知与肿瘤增殖、细胞凋亡抑制、新血管生成、侵入、转移等相关(Bottaro DP等人,Science 251:802-804(1991),Day RM等人,Oncogene 18:3399-3406(1999))。且此外，据报导，通过c-Met突变和扩增的异常c-Met活化与诸如肺癌、结肠癌、头颈癌、胃癌、乳腺癌等各种癌症相关，并且也与肿瘤侵袭性增加及其不利预后有关(Lefebvre J等人,FASEB J 26:1387-1399(2012)，Liu X等人,Trends Mol Med 16:37-45(2010)，Smolen GA等人,Proc Natl Acad Sci USA 103:2316-2321(2006)，Foveau B等人,Mol Biol Cell 20:2495-2507(2009))。

因此，c-Met作为用于治疗此类各种癌症的靶标抗原已引起许多注意，且已进行了各种方法以抑制c-Met的表达及活性。作为迄今为止已知的c-Met特异性小分子酪氨酸激酶抑制剂，存在提瓦替尼(Tivantinib)(ArQule)、INC280(Novartis)、AMG337(Amgen)等。并且，已研发出里乐木单抗(Rilotumumab)(Amgen)、费拉妥珠单抗(Ficlatuzumab)(AVEPPharmaceuticals)、HuL2G7(Galaxy Biotech)等作为HGF特异性单克隆抗体，其为c-Met的配体。此外，作为靶向c-Met的拮抗剂单克隆抗体，存在着研发的临床III期中的Genentech的奥那组单抗(Onartuzumab)(WO 2006/015371)、临床II期中的Lilly的艾米贝珠单抗(Emibetuzumab)(WO 2010/059654)、研发的临床I期中的SAIT-301(US 2014154251)、ABT-700(Wang J等人,BMC Cancer.16:105-118(2016))等。奥那组单抗为衍生自二价单克隆抗体(5D5)的单价拮抗性抗体，其作为药剂作用于c-Met(Mark Merchant,等人,Proc NatlAcad Sci U S A.110(32):E2987-E299(2013))。因此，已研发关于c-Met的各种药物，但c-Met与如上文所述的各种癌症的出现及进展相关，因此不断地驱动用于研发能够通过靶向c-Met而治疗癌症的新型治疗剂的持续性需求。

发明内容

技术问题

本发明人已研发了以高亲和力结合至c-Met的新的抗c-Met抗体，并且还已鉴定了此类抗c-Met抗体、其嵌合体以及人源化及亲和力经优化的抗体显著抑制肿瘤细胞的增殖且具有优异的抗癌效果，因此已完成了本发明。

问题的解决方案

本发明的一个目的是提供一种特异性结合至肝细胞生长因子受体(c-Met)的抗体或其抗原结合片段。