[发明专利]用于制备液体组合物的方法

说明书

本发明的第一方面提供了一种制备液体组合物的方法，所述液体组合物包含在油中的活性物质的稳定颗粒，所述方法通过在一种或多种稳定剂的存在下将活性物质的溶液沉淀在非溶剂中，将沉淀悬浮液与油混合，然后移除溶剂进行。本发明另外的方面涉及通过所述方法制备的液体组合物以及这样的液体组合物的使用方法。

本发明涉及制备包含在油中的活性物质的稳定颗粒(稳定化粒子，stabilisedparticle)的液体组合物的方法，涉及通过所述方法制备的液体组合物，并且涉及这样的液体组合物的使用方法。

发明背景

在许多情况下，将需要缓慢释放药理活性化合物。例如，许多药物(如用于慢性病症或作为预防药所服用的那些药物)需要定期服用以维持治疗有效浓度，并且差的患者依从性降低其效力。如果可以以维持治疗有效浓度而不需要对患者采取行动的方式施用这样的药物，则患者依从性差的问题将得到改善。

一种方案是以这样的方式配制药物，即使得制剂逐渐释放药物，在预定时间期内维持有效浓度。一个特定的实例是将药物包裹在聚合物护套中，其缓慢释放药物。例如在US4,957,119 A中，此方法通常用于避孕植入物。

然而，此方法并非没有缺点。以避孕植入物为例，需要经过医学培训的专业人员来插入和移除聚合物护套，这是一个不愉快的过程，其降低了此方法在合格患者人群中的使用率。

另外，当与高脂膳食一起施用时，许多药物的药代动力学性质得到增强。这导致例如药物的口服生物利用度提高。药物的口服生物利用度的提高可以导致仍具有所需治疗效果的降低的口服剂量，口服剂量的这种降低可以导致不良副作用和长期毒性的相应降低。

此外，患者依从性也是口服给药方案的一个问题，因为患者必须在时间安排和含量两个方面使他们的膳食配合他们的用药方案，以获得这种增强的口服生物利用度。如果油可以与药物一起提供，则可以获得增强的生物利用度同时不会给患者带来另外的不便。

脂溶性药物可以溶解在脂质中以增强它们的口服生物利用度。水溶性(即酯质不溶性)药物不能溶解在脂质中，因此无法受益于口服生物利用度的这种增强。一种可能的方案是创建水溶性药物的固体药物纳米颗粒(SDN)，并且将它们分散在脂质相中。然而，水溶性药物的SDN很难以有效的方式制备，阻止了这种方法有效地进行。

先前发现(如WO2006/079410A1所描述和要求保护的)，可以通过利用以下方法来制备载液，所述方法包括由以下各项制备乳液：a)水相、b)作为挥发性的并且与该水相不混溶的第二液相、c)可溶于乳液的连续相并且在环境温度为液体的载体材料以及d)可溶于乳液的分散相的掺杂剂材料，随后冷却该乳液直至所述连续相和载体材料两者变为固体(即，它们冻结)，接着从冷却的乳液中以蒸汽形式移除水和挥发性的第二相，并且解冻以获得其中分散有掺杂剂材料的液体产品(在环境温度下)。

随后将此构思发展为包括不使用乳液的替代方法(如WO2013/030535A2所描述和要求保护的)。替代方法包括制备单相溶液，所述单相溶液包含：a)溶剂或可混溶溶剂的混合物、b)可溶于溶剂(a)的液体载体以及c)也可溶于溶剂(a)的掺杂剂材料；冷却该单相溶液以使溶剂(a)和液体载体(b)冻结；以蒸气形式移除固化的溶剂；并解冻以获得其中分散有掺杂剂材料的液体产品(在环境温度下)。

由上述方法获得的液体产品适合于向包含掺杂剂材料以易分散形式不溶或难溶于其中的溶剂的体系提供掺杂剂材料。因此，随着掺杂剂材料快速分散，所述体系中的掺杂剂材料的浓度在短时间期内(大约几秒到几分钟)迅速增加。然而，由于制备这样的液体产品的方法所致，材料的某些组合可能证明不适用于上述方法(例如，就它们的溶解性特性而言)。另外，这样的方法制备了适合于将掺杂剂材料快速释放到它们难溶于其中的溶剂中的组合物。