[发明专利]用于制备液体组合物的方法

权利要求书

1.一种制备液体组合物的方法，所述液体组合物包含在油中的至少一种活性物质的稳定颗粒，所述活性物质选自核苷类似物和核苷酸类似物，所述方法包括以下步骤：

将所述至少一种活性物质溶解在第一溶剂中以形成第一溶液；

将一种或多种稳定剂溶解在第二溶剂中以形成第二溶液，其中所述第一溶剂和所述第二溶剂是可混溶的，并且所述至少一种活性物质在所述第二溶剂中是不溶的；

将所述第一溶液和所述第二溶液合并以形成所述至少一种活性物质的稳定颗粒悬浮在混合溶剂中的悬浮液；

向所述颗粒悬浮液中加入油以形成液体混合物，其中所述稳定颗粒在所述油中是不溶的；以及

从所述液体混合物中移除所述第一溶剂和所述第二溶剂以形成所述液体组合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一溶剂包括质子溶剂并且所述第二溶剂包括非质子溶剂。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述第一溶剂包括甲醇并且所述第二溶剂包括二氯甲烷。

4.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述至少一种活性物质在所述第一溶液中的总浓度为约10至100mg/mL，优选至少约30mg/mL，进一步优选至少约50mg/mL，还进一步优选至少约70mg/mL并且最优选至少约80mg/mL。

5.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述稳定剂在所述第二溶液中的浓度为约1至30mg/mL，优选至少约5mg/mL，进一步优选至少约10mg/mL，还进一步优选至少约15mg/mL并且最优选至少约20mg/mL。

6.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述第一溶液和所述第二溶液在混合时的体积比为约2∶1至1∶10，优选约1∶1至1∶6并且最优选约1∶4。

7.根据任一前述权利要求所述的方法，其中在所述合并步骤期间搅拌所述第一溶液和所述第二溶液。

8.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述第一溶剂和所述第二溶剂通过冷冻干燥移除。

9.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述核苷类似物选自腺苷类似物和鸟苷类似物。

10.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述核苷酸类似物选自一磷酸腺苷类似物和一磷酸鸟苷类似物。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述一磷酸腺苷类似物选自替诺福韦前药。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述替诺福韦前药选自替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、它们的盐或其组合。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述替诺福韦二吡呋酯盐是富马酸替诺福韦二吡呋酯。

14.根据权利要求12所述的方法，其中所述替诺福韦艾拉酚胺盐是富马酸替诺福韦艾拉酚胺。

15.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述一种或多种稳定剂是表面活性剂。

16.根据权利要求15所述的方法，其中一种或多种表面活性剂是阴离子型表面活性剂。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述阴离子型表面活性剂是磺酸盐，优选磺基琥珀酸盐。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述磺基琥珀酸盐选自磺基琥珀酸二辛酯钠、磺基琥珀酸二辛酯钾、磺基琥珀酸二辛酯钙或其组合。