[发明专利]用于小细胞肺癌疗法的生物标记

说明书

提供TLR‑9激动剂用于治疗有需要的对象的小细胞肺癌(SCLC)，其中待治疗的对象具有低水平的活化B细胞和/或经诊断患有慢性阻塞性肺病(COPD)。

技术领域

本发明一般涉及将小细胞肺癌(SCLC)病人鉴定为是否会对特定疗法有应答。更具体地，本发明涉及用于治疗SCLC的TLR-9激动剂，优选Lefitolimod，预测对象是否会对使用TLR-9激动剂的治疗有应答的方法，及包含TLR-9激动剂的药物组合物。本发明特别涉及TLR-9激动剂Lefitolimod。

背景技术

生物标记是在血液或其它体液或在组织中发现的物质。例如，生物标记是细胞上的受体，其传导病况或疾病，例如癌症，是否存在的信号。生物标记也可以是免疫细胞的存在、不存在或频率，或病况或疾病的存在或不存在。生物标记的一个实例为预测性生物标记。最常见地，其用来评估病人是否会对特定治疗有应答或从特定治疗中获益的机率。

使用抗癌药物治疗癌症，特别是化学疗法及尤其是靶向治疗，通常涉及使用极具侵略性的药物，因而常造成严重副作用。为了避免不必要的治疗，一直需要允许评估病人是否会从特定治疗中获益的手段。

关于疗法变得愈来愈具有靶特异性的事实，生物标记的作用甚至会提高。生物标记有助于个体化的治疗方法及让进入个体化肿瘤学的方式变容易。将对特定疗法有应答者与无应答者区分的可能，也有助于防止病人接受不必要的治疗。

为了减低化学治疗剂的副作用，进行了许多尝试，例如，通过与免疫活化剂组合，将化学治疗剂的剂量减至最低。一个办法是使用免疫活化DNA(后文中又称作“聚脱氧核糖核苷酸”或简称“多核苷酸”)。

已显示所谓的未经甲基化的CG核苷酸序列(“CG二核苷酸”)非常有效地活化免疫系统(Krieg AM,Yi AK,Matson S,Waldschmidt TJ,Bishop GA,Teasdale R,Koretzky GA,Klinman DM；“CpG motifs in bacterial DNA trigger direct B-cell activation”Nature 1995Apr 6 374:6522 546-9)。这些序列衍生自细菌。EP 1 196 178 A1公开了具有部分自我互补序列的共价闭合的环状DNA，导致包含未经甲基化CG部分的多核苷酸，其具有双链的茎，在所述茎两端有单链的环(形成哑铃形结构)。

EP 1 776 124 A1提出将EP 1 196 178 A1的哑铃形多核苷酸与化学治疗剂组合来治疗癌性疾病。公开了使用这些多核苷酸治疗的病人随后接受化学治疗剂治疗。藉此可减少化学治疗剂的量。从WO2017/042336 A1知晓这些化合物与免疫疗法组合，即与免疫检查点抑制剂组合。

小细胞肺癌(SCLC)占支气管源性癌的约15％。诊断时，约30％患有SCLC的病人具有局限于半胸来源、纵膈或上锁骨淋巴结的肿瘤。这些病人被称作患有局限期SCLC。患有已扩散超过上锁骨区的肿瘤的病人被称作患有广泛期SCLC。

小细胞肺癌其它细胞类型的肺癌对化学疗法及放射疗法更具应答性；但难以实现痊愈，原因在于SCLC更趋向于在诊断时是广泛弥漫性的。若未加以治疗，SCLC具有任何类型的肺肿瘤中最具侵略性的病程，自诊断起的中位存活只有2到4个月。尽管过去25年间诊断与疗法做了改良，但目前患有SCLC的病人的预后并不令人满意。

目前，用于SCLC病人的治疗选项由病人的病史、期别和一般健康状况以及并存疾病决定。具有疑似SCLC的病人的研究聚焦在确证疾病的诊断及判定疾病的程度。

国际专利申请案WO 2014/191222 A1提出了用于评估癌症病人是否将对使用EP 1196 178 A1的哑铃形多核苷酸的治疗有应答的方法。这种办法基于确定待治疗的病人中的活化的自然杀伤T(“NKT”)的频率。但此文件未曾提及有关使用此项信息-或任何其它生物标记-评估SCLC病人是否会从TLR-9激动剂如EP 1 196 178 A1的多核苷酸的治疗中获益的可能。