[发明专利]抗体细胞因子移植蛋白和用于治疗癌症的方法

说明书

本披露提供了移植到抗体的CDR序列中的IL2，与临床上已知和使用的分子相比，其具有优选的治疗特性。特别地，所提供的抗体细胞因子移植蛋白组合物增加或维持CD8+T效应细胞，同时降低Treg细胞的活性。另外，所提供的组合物比重组人IL2配制品例如传达了改善的半衰期、稳定性和可生产性。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年5月24日提交的美国临时申请号62/510,533的权益，将其内容特此通过引用以其全文并入。

技术领域

本发明涉及与白细胞介素2(IL2)低亲和力受体结合的抗体细胞因子移植蛋白，以及癌症治疗的方法。

序列表

本申请包含按ASCII格式以电子方式提交并且特此通过引用以其全文并入的序列表。所述ASCII副本创建于2018年4月5日，名称为PAT057462-WO-PCT_SL.txt，大小为69,489字节。

背景技术

IL2于1983年首次克隆(Taniguchi等人,Nature[自然]1983,302:305-310,Devos等人,Nucleic Acid Res.[核酸研究]1983,11(13):4307-4323,Maeda等人,Biochem.Biophys.Res.Comm.[生物化学与生物物理研究通讯]1983,115:1040-1047)。IL2蛋白的长度为153个氨基酸，带有氨基酸1-20的信号肽，并且折叠成4个反平行的两亲性α螺旋结构(Smith K.A.,Science[科学]1988,240:1169-1176)。

IL2通过经高亲和力或低亲和力受体信号传导介导其生物学作用(Kreig等人,PNAS[美国国家科学院院刊]2010,107(26)11906-11911)。高亲和力受体是三聚体，由IL2-Rα(CD25)、IL2-Rβ(CD122)和IL2-Rγ(CD132)组成。低亲和力受体是二聚体，仅由IL2-Rβ(CD122)和IL2-Rγ(CD132)链组成。低亲和力受体与IL2结合，但其中亲和力比三聚体高亲和力受体低10-100倍，表明IL2-Rα(CD25)对于亲和力的增加很重要，但不是信号传导组分(Kreig等人,同上)。IL2受体的表达也不同。高亲和力的IL2受体在激活的T细胞和CD4+/Foxp3+T调节细胞(Treg)上表达。相反，在CD8+T效应细胞和自然杀伤细胞(NK)上发现了低亲和力IL2受体。

重组IL2(rhIL2)最初于1992年获批用于临床应用(Coventry等人,Cancer MgtRes.[癌症管理与研究]2012 4:215-221)。(阿地白介素(Aldesleukin))是一种经修饰的IL2，所述IL2被无糖基化，缺乏N端丙氨酸，并且在氨基酸125上具有取代半胱氨酸的丝氨酸。最初被指定为恶性黑色素瘤和肾细胞癌的治疗方法，但已用于其他类型的癌症，例如结直肠癌、乳腺癌、肺癌和间皮瘤(Coventry,同上)。一项从1986年至2006年对259例肾细胞癌患者进行的研究发现，23例患者完全缓解，并且30例部分缓解(Klapper等人,Cancer[癌症]2008 113(2):293-301)。这占20％的总体客观缓解率，而在7％的肾细胞癌患者中肿瘤完全消退(Klapper等人,同上)。

然而，IL2治疗癌症并非没有副作用。259位患者的研究指出毛细血管/血管渗漏、血管舒张和尿少。还存在归因于中性粒细胞功能障碍的导管感染和普通感染的3级和4级感染(Klapper等人,同上)。文献指出，与自身免疫疾病和炎性相关障碍的恶化有关，这些身免疫疾病和炎性障碍例如克罗恩病、硬皮病、甲状腺炎、炎性关节炎、糖尿病、眼球-眼肌无力症、新月形IgA肾小球肾炎、胆囊炎、脑血管炎、史蒂文斯-约翰逊综合征和大疱性类天疱疮。