[发明专利]尼拉帕尼组合物

说明书

本发明涉及包含化合物尼拉帕尼、特别是某些固体形式的尼拉帕尼的组合物。

交叉引用

本申请要求2017年3月27日提交的美国临时申请号62/477,411的优先权，将其以其整体在此引入作为参考。

尼拉帕尼(Niraparib)为口服活性和有效的聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP抑制剂。尼拉帕尼及其药学上可接受的盐，公开于国际公开号WO2007/113596和欧洲专利号EP2007733B1；国际公开号WO2008/084261和美国专利号8,071,623；以及国际公开号WO2009/087381和美国专利号8,436,185。制备尼拉帕尼及其药学上可接受的盐的方法公开于国际公开号WO2014/088983和WO2014/088984。用尼拉帕尼及其药学上可接受的盐治疗癌症的方法公开于美国临时专利申请号62/356,461、62/402,427、62/470,141和PCT申请PCT/US17/40039。每个前述参考文献的内容通过引用整体并入本文。

PARP是涉及细胞中许多功能的蛋白质家族，包括DNA修复、基因表达、细胞周期控制、细胞内运输和能量代谢。PARP蛋白在通过碱基切除修复途径的单链断裂修复中起关键作用。PARP抑制剂已显示出作为单一疗法对具有现有的DNA修复缺陷(如BRCA1和BRCA2)的肿瘤的活性，以及作为联合疗法与诱导DNA损伤的抗癌剂一起给药时的活性。

尽管在卵巢癌的治疗方面取得了一些进展，但是大多数患者最终还是复发了，且后续对附加治疗的反应通常持续时间有限。具有生殖系BRCA1或BRCA2突变的女性患上高度浆液性卵巢癌(HGSOC)的风险增加，而且她们的肿瘤似乎对PARP抑制剂的治疗特别敏感。此外，已发表的科学文献表明，没有生殖系BRCA1或BRCA2突变的铂敏感型HGSOC的患者也可能会从PARP抑制剂治疗中临床受益。

据估计，被诊断患有乳腺癌的妇女中的5％至10％，或每年超过15,000名妇女，在其BRCA1或BRCA2基因中带有生殖系突变。这些女性患上癌症的过程涉及称为同源重组的关键DNA修复途径的功能障碍。尽管癌细胞在同源重组途径受到破坏仍能保持活力，但如果替代性DNA修复途径受到破坏，癌细胞将特别容易受到化学疗法的攻击。这被称为合成致死–一种其中任一修复途径的个体丧失都与细胞活力相容；但是同时丢失这两种途径会导致癌细胞死亡的情况。由于PARP抑制剂会阻止DNA修复，因此在具有BRCA突变的癌细胞中，PARP抑制会导致合成致死。因此，在使用PARP抑制剂治疗后，具有BRCA基因生殖系突变的患者表现出明显的临床益处。