[发明专利]用于治疗阿尔茨海默氏病的药物组合

说明书

本发明涉及用于治疗阿尔茨海默氏病的5‑HT₆受体拮抗剂，其中阿尔茨海默氏病患者携带一个或两个ApoE4等位基因，该治疗包括给予有效剂量的5‑HT₆受体拮抗剂以改善或增加乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用。

技术领域

本发明涉及用于治疗阿尔茨海默氏病的5-HT₆受体拮抗剂及其药学上可接受的盐，其中治疗进一步包括使用乙酰胆碱酯酶抑制剂，并且阿尔茨海默氏病患者携带一个或两个ApoE4等位基因。

背景技术

痴呆是临床综合征，其特征在于无法通过正常衰老解释的多个认知区缺陷、功能显著下降和无谵妄。此外，神经精神症状通常在首次诊断时已经存在，然后随着疾病的进展随着时间的推移而增加数量和强度。已知载脂蛋白E基因的ε4等位基因(APOE4)是对于阿尔茨海默氏病(AD)最重要的遗传风险因素之一(Roses A.polipoprotein E alleles asrisk factors in Alzheimer’s disease.[载脂蛋白E等位基因作为阿尔茨海默氏病中的风险因素.]Ann Rev Med.[医学年度评论]1996；47；387-400)。增加的风险被认为与APOE4亚型相关，该亚型显示减少Aβ肽的清除并促进其聚集(Holzman DM等人，Apolipoprotein Eand apolipoprotein E receptors:normal biology and roles in Alzheimer disease[载脂蛋白E与载脂蛋白E受体:在阿尔茨海默氏病中的正常生物学与角色].Cold SpringHarb Perspect Med.[冷泉港医学前景].2012；2:a006312)。

在AD的治疗中，使用高牛磺酸(tramiprosate)(GABA受体调节剂)作为疾病调节剂的III期项目被报道不能满足AD治疗的主要终点，但是预定亚组分析表明在载脂蛋白E4携带者中具有潜在功效(Abushakra,S.Clinical Benefits of Tramiprosate inAlzheimer’s disease Are Associated with Higher Number of APOE4Alleles:The“APOE4Gene-Dose Effect[高牛磺酸在阿尔茨海默氏病中的临床益处与APOE4等位基因的更高数目相关:“APOE4基因-剂量效应].J Prev Alz Dis[阿尔茨海默氏病预防杂志]2016；3(4):219-228)。

已有建议使用选择性5-HT₆受体拮抗剂治疗认知功能障碍并且是基于若干推理。例如，已经表明选择性5-HT₆受体拮抗剂调节胆碱能和谷氨酸能神经元功能。

N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺(INN名称艾达鲁吡啶(idalopirdine))是一种当前处于临床开发中的有效且具选择性的5-HT₆受体拮抗剂。N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺也已经被披露为Lu AE58054。

N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺被首次披露于 WO 02/078693中并且N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺的剂量范围被提出于WO 2014/037532中。

Lancet Neurol:[柳叶刀神经病学]2014；13:141-49(于2014年10月6日在线发表，以下称为LADDER研究)已经报道了一项随机、双盲、安慰剂对照的 II期试验。使用添加至稳定的多奈哌齐的艾达鲁吡啶90mg/天(30mg TID)，在中度AD(MMSE 12-19)患者中进行LADDER研究。相对于多奈哌齐单一疗法，LADDER研究产生了认知表现的显著改善。