[发明专利]亲水性化合物在单层脂质体中的高效包封

说明书

本发明涉及亲水性物质在单层脂质体的亲水性空间中的高效包封。通过使用选自丙二醇或甘油的多元醇来溶解形成脂质体的脂质双层的疏水性化合物实现了高效包封。本发明提供了单层脂质体(UL)以及通过低温挤出制备单层脂质体的方法。本发明还涉及这些UL在制备药物、化妆品、食品添加剂或消毒剂中的用途。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，尤其涉及亲水性物质的高效脂质体包封。更具体地，本发明涉及具有一个脂质双层包围亲水性空间的单层脂质体(UL)，其中所述亲水性空间包含至少一种亲水性化合物，并且涉及包含这种单层脂质体的液体组合物。本发明还涉及将亲水性化合物包封在单层脂质体(UL)中的方法，并且涉及这些UL在制备药物、化妆品、食品添加剂或消毒剂中的用途。

背景技术

脂质体是具有由脂质双层构成的膜的小囊泡，类似于细胞膜，该脂质双层包围亲水性空间。特征是膜分子的两亲特性，其具有亲水头和疏水尾。在脂质体的膜内，两亲分子以这样的方式排列使得亲水部分与脂质体内部和外部的含水环境接触，而疏水部分位于双层内。膜分子通过非共价相互作用相互连接。脂质体具有一个或多于一个脂质双层，大小可以为25nm至100μm。囊泡的形状和大小尤其取决于周围水相的性质、其膜的确切化学组成及其制备方法。

脂质体通常用于药物制剂和化妆品制剂中，例如，用于增加两亲化合物和疏水性化合物的溶解度，从而提高其生物利用度(参见例如Kshirsagar,N.A.,Pandya,S.K.,Kirodian,B.G.,和Sanath,S.(2005)Liposomal drug delivery system from laboratoryto clinic.,J.Postgrad.Med.51,S5-S15；或Kalhapure,R.S.,Suleman,N.,Mocktar,C.,Seedat,N.,和Govender,T.(2015)Nanoengineered Drug Delivery Systems forEnhancing Antibiotic Therapy,J Pharm Sci-Us 104,872-905)。使用脂质体作为药物递送系统有助于将所述药物靶向性和选择性地运输至人类机体的相关部位。由于可以施用较低剂量，因而减少了脂质体配制的药物的副作用，并提高了效率和治疗广度。

基本上，由于脂质体的特殊理化特性，脂质体制剂适用于大多数化合物。在脂质体水分散体中，无论脂质体拓扑结构或大小如何，都仅在脂质双层中发现具有高分配系数的物质，然而具有低分配系数的物质可以分散或稀释在水性分散介质中或包封在脂质体的亲水性空间内。

然而，由于缺乏将亲水性物质高效包封在脂质体内的通用方法，目前，脂质体包封的亲水性化合物的实际治疗用途微不足道。被动包封涉及通过与含有待包封的亲水性化合物的水溶液一起振摇使干脂质膜水合来制备脂质体，产生的包封效率非常低，通常不超过百分之几。另外，通过这种方法获得的脂质体是多层囊泡(MLV)，其大小和拓扑结构变化很大(参见例如WO01/13887、EP1 565 164)。可以通过使水合脂质分散体经历均质化过程(参见，例如EP 0 776 194 A1、PL396706 A1、PL399298 A1、PL388134 A1和PL399592 A1)或超声处理(参见，例如PL389430 A1；或Watwe,R.M.,和Bellare,J.R.(1995)Manufacture ofLiposomes-a Review,Curr Sci India 68,715-724)来改进被动包封方法，以产生更小、更均匀大小的悬浮液。然而，这些技术通常导致低黏度的悬浮液，该悬浮液缺乏脂质结构对水分散介质的结构化，进而导致较差的包封效率。通常，添加至脂质膜的全部亲水性药物中仅约5％至15％被包封在囊泡中。此外，在均质化或超声处理期间施加的高能量导致脂质体悬浮液由于氧化而不稳定，并增加了敏感活性物质(如蛋白质或超分子聚合体)功能性降解的风险。