[发明专利]用于吸入用干粉制剂的新型载体微粒

说明书

本发明涉及颗粒形式的载体微粒，其适合用于吸入用干粉制剂中，并优选包含高强度剂量的活性成分。本发明还涉及其制备方法。

技术领域

本发明涉及用于吸入用干粉制剂中的颗粒(granule)形式的载体微粒(particle)及其制备方法。

发明背景

多年来，干粉吸入(DPI)药物疗法已经用于治疗呼吸道病症，诸如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和全身性疾病。

与口服药物摄入相比，有效的治疗仅需要相对小剂量，因为首过代谢被分流和/或显著减少。

这样的小剂量会减少身体暴露于药物，并使副作用最小化。全身性的不良作用也会减少，因为局部的肺递送将药物直接送至作用部位。更低的剂量方案也可以提供显著的费用节省，特别在涉及昂贵治疗剂的情况下。

为了有效地递送到肺中，要求药物微粒的粒度在几微米、通常为1-5微米的范围内。

通常如下配制干粉制剂：将药物与粗载体微粒混合，产生有序的混合物，其中微粉化的活性微粒附着于载体微粒的表面上，同时在吸入器装置中。

所述载体会使得微粉化的粉末具有更少的粘合性，并改善它的流动性，使得在生产过程中更容易地操作所述粉末(倾倒、灌装给药等)。此外，当药物的治疗剂量在微克范围内时，将载体用作增量剂。

在吸入过程中，药物微粒脱离载体微粒的表面，并渗入肺下部，而更大的载体微粒大部分沉积在口咽腔中。

药物微粒从载体表面的分离被视作控制药物向肺的可用性的最关键因素。这取决于：粉末混合物的机械稳定性、药物和载体之间的附着特征影响所述稳定性的方式、以及破坏附着微粒之间形成的非共价键所需的外力。在附着微粒之间的过强的键可能实际上阻止微粉化的药物微粒脱离载体微粒的表面。

在本领域中已经提出目的在于调节附着的不同方案，以促进药物微粒从载体微粒的释放，并因此增加可吸入分数(respirable fraction)。在本领域中，为了满足所述目的，已经提出了添加具有润滑或抗粘附性的细赋形剂微粒和/或细添加剂(以下统称为细微粒)作为所述技术问题的解决方案。通常，所述细微粒的尺寸小于50微米。

另一方面，由于细微粒的流动性差，所以随着细微粒含量的增加，相关粉末制剂的流动性趋于变差。

在现有技术中，作为所述技术问题的解决方案，已经提出使用具有能够保持相对大量的细微粒的具有裂隙表面的载体粗微粒。例如在EP 1276472中，公开了具有至少5微米宽且至少5微米深的裂缝、优选至少20微米宽且至少20微米深的裂缝的载体微粒。尽管据报道在以相对大剂量施用的活性剂的施用中具有特殊的优势，但所述技术已被证明对于以吸入剂每喷射(shot)高达400微克的单剂量施用的活性成分有用。

用于DPI制剂的粒状载体微粒也已经在本领域中公开，例如在WO 03/086358,DuPing等人AAPS PharmSciTech 2014,15(6),1417-1428和Kawashima Y等人Int J Pharm1998,172,179-188中。

另一方面，所述吸入途径越来越多地用于以较高的单次剂量施用的活性成分，诸如抗生素，例如等于或大于1mg/喷射。

这已经成为一项具有挑战性的任务，因为众所周知，活性成分的剂量和浓度越高，形成不均匀附聚物(agglomerate)(即由强内聚力保持在一起的微粉化药物微粒)的风险就越大，这不利于在粉末混合物中实现药物分布的良好均匀性的可能性，和因此具有良好的剂量准确性以及在患者吸入时适当的解聚作用的可能性。而且，活性成分的剂量和浓度越高，具有令人满意的可吸入分数所需的细微粒的量就越高。

微粉化微粒和细微粒的大量存在将对相关制剂的流动性产生有害影响，这继而将影响在吸入器启动时递送正确剂量的装置的能力。