[发明专利]抗TNFα抗体的液体制剂

说明书

本发明涉及一种抗TNF‑α抗体的液体制剂，特别是阿达木单抗的液体制剂。

技术领域

本发明涉及一种抗TNF-α抗体的液体制剂，并且具体来说，涉及阿达木单抗的液体制剂。

背景技术

肿瘤坏死因子α(TNF-α)是在内毒素等的刺激下由各种不同的细胞类型如单核细胞、巨噬细胞等产生的细胞因子。TNF-α是重要的炎性、免疫和病理生理反应的重要介导物，TNF-α激活TNF受体并诱导应答例如T细胞的活化、胸腺细胞的增殖等(Grell,M.等，(1995)Cell,83:793至802)。

阿达木单抗是一种重组人免疫球蛋白G1单克隆抗体，其通过在体内选择性结合于TNF-α而抑制由TNF-α诱导的免疫应答。阿达木单抗由BASP Bioresearch Corporation于1993年开发，并通过Abbott Laboratories批准销售，用于治疗类风湿性关节炎。阿达木单抗目前以商品名销售，并且在收到将它作为类风湿性关节炎的治疗剂销售的批准之后，已被用于克罗恩病、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、溃疡性结肠炎等的治疗。

阿达木单抗是第一种作为药物开发的完全人类的抗体。阿达木单抗是通过应用噬菌体展示技术开发的，并且阿达木单抗通过诱导CDR中的突变而具有增强的亲和性。阿达木单抗也被称为D2E7，由1,330个氨基酸组成，并具有约148kD的分子量(美国专利号6090382)。阿达木单抗是一种TNF-α抑制剂，其与TNF结合并通过阻止TNF与细胞表面TNF受体(即p55和p75)相互作用来阻断TNF诱导的反应。

同时，抗体药物是一类蛋白质药物，由于各种不同因素可能发生物理和化学变性。作为蛋白质变性，可能发生化学变性例如氧化、脱酰胺和异构化，或结构变性例如片段化或聚集。当蛋白质变性时，所述蛋白质可能失去其自身的药理活性，从而在体内诱导不必要的免疫应答作为副作用。当抗体片段化时，它的结合亲和性或在体内的停留时间改变，从而所述抗体的药理活性受到影响。此外，研究已显示，片段化的抗体能够诱导抗体的聚集。此外，聚集可能降低药理活性。根据研究，作为商品化干扰素β产品的比较结果，证实了那些具有高含量的聚集体和粒子的产品非常可能在体内具有高百分比的中和抗体(Barnard等，2013,J.Pharm.Sci.102:915)。如果在体内产生中和抗体，当蛋白质药物被注入到体内时，中和抗体与所述蛋白质药物结合，从而影响所述蛋白质药物的安全性、药理效果和药代动力学。此外，也已显示阿法依泊汀的变性和聚集是阿法依泊汀药物的免疫原性提高的原因。因此，在蛋白质药物的情况下，非常重要的是将所述蛋白质药物制备成适合的制剂，以便在储存期间不丧失它们的生理活性，并且所述蛋白质也不被片段化、聚集或形成粒子。因此，对用于各种不同蛋白质药物的制剂的积极研究正在进行之中。

关于蛋白质制剂的研究的目的是，通过考虑每种产品的性质将几种添加剂适合地混合以找到最佳组合，使得所述产品在被施用到患者之前能够被稳定地储存。加入添加剂的主要目的是为了稳定蛋白质并控制混合材料的物理性质。根据添加剂的目的和特性，添加剂可以被分为表面活性剂、稳定剂、防腐剂、缓冲剂、等渗剂等。在抗体药物的情况下，为了实现有效的治疗效果，与其他蛋白质药物相比，施用更大量的蛋白质。在皮下注射的情况下，由于难以一次递送大体积，例如患者的疼痛以及生产等，所以开发高浓度的制剂是重要的。随着蛋白质的浓度增加，它的分子间相互作用增加，从而引起诸如聚集增加、黏度增加、胶凝、沉淀等问题。在这些问题中，黏度的过度增加使生产困难，并且由于注射压力的增加也使向患者施药困难。因此，正在研究用于预测和降低高浓度抗体溶液的黏度的各种不同方法。

发明内容

技术问题

本发明的一个目的在于提供一种抗TNF-α抗体的液体制剂。

本发明的另一个目的在于提供一种制备所述液体制剂的方法。

本发明的另一个目的在于提供一种使用含有稳定剂、表面活性剂和精氨酸的组合物来提高抗TNF-α抗体的稳定性的方法。