[发明专利](3R;4S)-3-乙酰胺基-4-烯丙基-N-(叔丁基)吡咯烷-3-羧酰胺的制备方法

说明书

本发明提供了一种使用手性羧酸进行选择性结晶来方便地分离外消旋的(3R,4S)‑3‑乙酰胺基‑4‑烯丙基‑N‑(叔丁基)吡咯烷‑3‑羧酰胺和(3S,4R)‑3‑乙酰胺基‑4‑烯丙基‑N‑(叔丁基)吡咯烷‑3‑羧酰胺的方法。

背景

美国专利公开号2017/0121352中描述了高度官能化的基于吡咯烷的精氨酸酶抑制剂。例如，美国专利公开号2017/0121352描述了强效的精氨酸酶抑制剂的合成，例如(3R,4S)-1-(L-丙氨酰基)-3-氨基-4-(3-硼丙基)吡咯烷-3-羧酸。这些环受限的精氨酸酶抑制剂作为治疗各种疾病，例如癌症、哮喘、囊性纤维化、心肌再灌注损伤、镰状细胞性贫血、勃起功能障碍和利什曼病的新疗法具有巨大潜力。在许多论文、综述文章和专利中描述了精氨酸酶在这些疾病中的作用，包括美国专利第9,200,011号(作为精氨酸酶抑制剂的环受限类似物)，Trends Pharmacol.Sci.2015,36(6):395-405(“精氨酸酶：具有新花样的旧酶(Arginase:an old enzyme with new tricks)”)和Clinical and ExperimentalImmunology 2012,167:195-205(“免疫学临床综述系列；关注癌症：肿瘤-相关的巨噬细胞：炎性肿瘤微环境中无可争议的明星(Immunology in the clinic review series；focuson cancer:tumor-associated macrophages:undisputed stars of the inflammatorytumor microenvironment)”)。

尽管这些环受限的精氨酸酶抑制剂作为各种疾病的新治疗方法具有巨大潜力，但它们包含多个手性中心，从而使得其固有地复杂且难以在商业规模制备。制备此类化合物的改进方法将是有利的。

概述

在一些方面，本发明提供式I所示的胺化合物：

其中各变量如本文所定义。在本公开的具体方面，所述胺化合物具有的对映体过量(ee)大于75％ee、大于80％ee、大于85％ee、大于90％ee、大于95％ee、大于97％％ee、大于98％ee或大于99％ee。

在另一方面，本发明提供式I所示胺化合物和羧酸化合物(例如式A或式B所示)的盐：

其中各变量如本文所定义。

在某些此类实施方式中，本公开提供了此类胺化合物的晶体、此类胺化合物的盐的晶体以及包含此类晶体的组合物，尤其是这样的组合物和晶体，其中所述盐富含一种非对映异构体(即，所述胺化合物的共轭酸的一种对映异构体的存在超过其它对映体，并且所述羧酸化合物的共轭碱基本上作为单一对映体存在(例如，至少98％ee)。

在一些方面，本公开提供了通过从溶液，例如包含胺化合物(或其共轭酸)及其对映异构体(例如在外消旋混合物中或小于98％ee的式I化合物中)和羧酸化合物或其共轭碱的基本上单一的对映体(例如至少98％ee)的溶液作分步结晶来制备盐的方法。在一些方面，本公开提供了制备用于拆分方法中的手性羧酸的方法和使用手性HPLC确定拆分产物的对映体过量的方法。

本公开还提供了利用上述胺化合物制备式III所示精氨酸抑制剂的合成方法：

其中变量G入本文定义，式I所示化合物是该方法中的中间体。在具体的实施方式中，式III所示化合物具有的ee为大于75％ee、大于80％ee、大于85％ee、大于90％ee、大于95％ee、大于97％％ee、大于98％ee或大于99％ee。

附图简述