[发明专利]阿托品药物组合物

说明书

本发明的主题涉及用于无菌和储存稳定的低剂量阿托品制剂的组合物和方法，所述制剂具有改善的稳定性的。最优选地，本文提出的组合物基本上不含防腐剂，且由于阿托品的降解而产生的托品酸小于0.35％。有利的是，所设想的制剂也基本上不含防腐剂。

本申请要求2017年5月11日提交的序列号为62/505027的共同待决的美国临时申请的优先权。

技术领域

本发明的领域是包含硫酸阿托品的药物组合物，特别是涉及各种储存稳定的、即用型的、不含防腐剂的组合物及所述组合物的制造方法。

背景技术

背景描述包括可用于理解本发明的信息。其不承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明有关，或不承认明确或隐含引用的任何出版物是现有技术。

所有的出版物和专利申请都以引用的方式并入本文，就如同每个单独的出版物或专利申请被具体地和单独地指明以引用方式并入一样。当在并入的参考文献中术语的定义或使用与本文提供的术语的定义不一致或相反时，适用本文提供的该术语的定义，而不适用参考文献中该术语的定义。

阿托品是托品酸的托品醇酯，并且通常以硫酸盐形式获得。阿托品水溶液的非酶促自发水解产生了无毒但在眼科使用中不具有生物活性的托品醇和托品酸。例如，已经测试了某些可注射制剂的稳定性，并且观察到了有效期内的制剂和过期的制剂随时间的降解(Acad Emerg Med April 2004，第11卷，第4 期：329-334)。值得注意的是，在大多数情况下阿托品的损失明显，但少于初始浓度的25％。但是，这些制剂包括0.4mg/ml至2mg/ml的高浓度的阿托品，并且具有非常低的pH(通常等于或小于pH4)，这在大多数情况下不适合眼科使用。

在眼科使用中，阿托品以Atropine Care(Akorn)销售，配制成用于治疗弱视的1％药物溶液，还含有0.01重量/重量％的防腐剂苯扎氯铵。在另一个适应症中，阿托品还用于几项儿科研究中，以减缓近视的进展。更具体而言，在同一项研究中，接受局部施用阿托品滴剂的儿童比对照组具有更慢的疾病进展。有利的是，接受含有低浓度阿托品(例如，在0.01重量/体积％至0.05重量/体积％ (0.01重量/重量％)范围内)的滴眼剂的儿童具有明显较少的畏光和其他副作用 (参见，例如Ophthalmology,2015:1-9)。实际上，使用低剂量(即0.01％)的阿托品已经成为减缓近视进展的优选治疗方法。不幸的是，苯扎氯铵的毒性作用已在实验室和临床中得到证实，包括泪膜不稳定、杯状细胞损失、结膜鳞状化生和凋亡、角膜上皮屏障破坏以及对更深的眼组织的损害(参见例如Prog Retin Eye Res.2010年7月29(4):312-34)。

在其他已知的组合物和方法中，在WO 2017/204262中描述了阿托品制剂，其包括各种缓冲剂成分和水溶性聚合物，其中大多数制剂在0.01重量/重量％的阿托品浓度下具有约4.3、4.5或5.0的pH。尽管显示出这样的制剂在不加重阿托品的散瞳作用的情况下减少了近视的发展，但是通过托品酸增加而测量的阿托品的稳定性在短短四周时间内却不如所期望的。

由于正常的眼泪的pH值为约7.4，因此眼用溶液应具有与泪液相同的pH 值。然而，这对于含有硫酸阿托品的眼用溶液是一个挑战，因为硫酸阿托品在更接近中性和碱性pH条件的溶液中经历更大程度的水解。因此，阿托品在酸性更强的眼用溶液中更稳定。例如，阿托品浓度为1重量/重量％的Atropine Care 保持在pH5.5，但保质期仍限于15个月。此外，随着阿托品的浓度降低，在水溶液中阿托品降解成托品酸得到显著促进(例如，US9421199)，这进一步加剧了稳定性问题，特别是在低剂量阿托品制剂中。

为了减少水解降解，如US 9421199专利中所述，可以将低剂量阿托品制剂中的水至少部分地用氘代(重)水代替。尽管从概念上说使用动力学同位素效应来保持稳定很有吸引力，但仍然存在各种缺点。其中，'199专利的至少某些制剂仍含有防腐剂。此外，已知氘化水仍然经历了H/D交换，因此将氘递送到接受这种制剂的对象。