[发明专利]通过抑制或调节T细胞受体信号传导来治疗T细胞耗竭的方法

说明书

本文提供了用于预防或逆转T细胞耗竭的组合物和方法。特别地，本发明涉及通过使经历T细胞耗竭的T细胞暴露于特定酪氨酸激酶抑制剂(例如达沙替尼、普纳替尼)或通过在特定酪氨酸激酶抑制剂(例如达沙替尼、普纳替尼)存在下扩增遗传工程化的T细胞来预防或逆转T细胞耗竭的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年3月31日提交的美国临时申请序列号62/479,930的权益，所述临时申请以引用的方式整体并入本文。

技术领域

本文提供了用于预防或逆转T细胞耗竭的组合物和方法。特别地，本发明涉及通过使经历T细胞耗竭的T细胞暴露于特定酪氨酸激酶抑制剂(例如达沙替尼、普纳替尼)或通过在特定酪氨酸激酶抑制剂(例如达沙替尼、普纳替尼)存在下扩增遗传工程化的T细胞来预防或逆转T细胞耗竭的方法。

背景技术

T细胞是在与抗原接合后经由T细胞受体(TCR)信号传导变得活化的免疫细胞。通过T细胞受体的生理活化使T细胞能够介导有效的抗肿瘤或抗感染作用。在急性炎症应答消退期间，活化的效应T细胞的亚群分化成长寿命记忆细胞。相比之下，在患有慢性感染或癌症的患者中，T细胞很少经历朝向功能障碍状态的病理分化，其一直被称为T细胞耗竭。T细胞耗竭的特征在于代谢功能、转录编程、效应子功能丧失(例如，细胞因子分泌、杀伤能力)以及多种表面抑制性受体的共表达的显著变化。T细胞耗竭的根本原因是持续抗原暴露，从而导致持续的TCR信号传导。T细胞耗竭的预防或逆转长期以来一直被寻求作为增强癌症或慢性感染患者中的T细胞有效性的手段。

本发明解决了这一紧急需求。

发明内容

免疫细胞对外来抗原的存在具有广泛范围的应答，包括预先形成的和新形成的介质的分泌、颗粒的吞噬作用、内吞作用、针对靶细胞的细胞毒性以及细胞增殖和/或分化。T细胞是细胞的亚组，其与其他免疫细胞类型(例如，多形核、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、B细胞和NK细胞)一起构成免疫系统的细胞组分(参见例如，美国专利号6,057,294；美国专利申请20050070478)。在生理条件下，T细胞在免疫监视和消除外来抗原中起作用。但是，在病理条件下，存在令人信服的证据表明T细胞在疾病的病因和传播中起主要作用。在这些病症中，中枢或外周T细胞免疫耐受性的破坏是导致自身免疫性疾病的基本过程。

众所周知，T细胞受体(TCR)接合和共刺激信号传导提供了调控T细胞活化、增殖和细胞溶解功能的关键信号。T细胞经由由配体结合的T细胞受体(TCR)二硫键连接的α和β亚基(或γδT细胞中的γ和δ亚基)组成的多肽复合物对抗原作出反应，所述亚基每个亚基具有单跨膜(TM)跨度和小的细胞内尾部，并与异二聚体(CD3γε和CD3δε)和同二聚体(ζζ)信号传导亚基非共价结合(参见例如，Cambier J.C.Curr Opin Immunol 1992；4:257-64)。CD3ε、δ和γ链具有单个Ig家族细胞外结构域、单个大概α-螺旋TM跨度和40-60个残基的固有无序的细胞内结构域，而每个ζ亚基具有携带亚基间二硫键的小的细胞外区(9个残基)、每个亚基单个大概α-螺旋TM跨度以及大约110个残基的大的固有无序的细胞质结构域。因此，对TCR介导的TM信号转导和随后的T细胞活化(导致T细胞增殖和分化)的过程的理解对于健康和疾病两者均至关重要。TCR信号传导的紊乱可导致炎症和其他T细胞相关病症。

由于受体簇集，以高水平表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞经历强直性、不依赖抗原的信号传导。此类T细胞由于T细胞耗竭而功能不佳，如由高水平的PD-1、TIM-3、LAG-3、抗原诱导的细胞因子产生减少以及过度的程序性细胞死亡所证明。可通过将CAR相关的TCR信号传导蛋白(例如TCRζ)瞬时降低至低于强直性信号传导所需的阈值的水平来预防强直性信号传导。