[发明专利]非黑素瘤皮肤癌(NMSC)的预防和治疗

说明书

本发明公开了用于预防和治疗非黑素瘤皮肤癌(NMSC)的干扰素α(IFN‑α)信使RNA(mRNA)以及用于向人患者施用该IFN‑αmRNA的试剂盒，其中所述mRNA具有5'帽区、5'非翻译区(5'‑UTR)、编码区、3'非翻译区(3'‑UTR)和多聚腺苷尾部(多聚A尾部)。

本发明涉及用于预防和治疗非黑素瘤皮肤癌(NMSC)的组合物和方法。

非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)是全球最常见的癌症形式。NMSC包括并非始于黑素细胞的所有形式的皮肤癌，最著名的是基底细胞癌(BCC)(约占所有NMSC的75-80％)和鳞状细胞癌(SCC)(约占所有NMSC的20-25％)。

光化性角化病(AK)是重要的NMSC实体。在历史上，它被认为是SCC的前体病变。如今，科学界已将其理解为原位癌，其可能会发展为侵入性阶段。与其他NMSC相比，AK非常丰富。

AK是一种通常在长期暴露于阳光下的皮肤区域发展的皮肤病。AK(现在被认为是原位癌)的病理生理学概念的改变是由以下事实驱动的：在细胞学水平上，AK与SCC难以区分，而在分子生物学水平上，它与SCC具有多个相似之处。

根据表皮中非典型角质形成细胞的程度，AK在组织病理学上分为3个等级(AK I-III)。临床上，AK通常呈现为在红斑基部上的鳞斑。触诊显示出砂纸般的质感。周围的皮肤可能显示出长期阳光损伤的迹象，包括毛细血管扩张、色差和弹性形成。皮肤镜检查支持(例如面部色素沉着病变的)鉴别诊断和临床分级。解剖学分布(面部、秃头、颈部、手背)进一步凸显了长期暴露于阳光下是AK发展的主要危险因素的重要性。其他风险因素包括高龄、男性性别和白皙皮肤类型。免疫抑制(例如移植受者)也赋予AK更高的风险。UVB辐射能够导致直接DNA损伤。结果，诸如p53的肿瘤抑制蛋白的功能被抑制。实际上，p53途径的失调似乎在AK病变的发展及其进一步进展为SCC中起着最重要的作用。一些证据表明，人乳头瘤病毒感染是辅助因子。

在区域性癌变(field cancerization)的情况下，AK可能以单个病变(≤5)以多个病变(≥6)或多个病变(≥6)的形式出现(即，在长期阳光损害的一个身体区域(region或field)以及相邻区域(area)中的至少6个AK病变)。通用分类推荐第四个亚组，免疫抑制的AK患者。

关于AK的自然病史的可用数据表明，未经适当治疗的AK的存在是一种动态但长期的病况。对于个体病变，估计从AK进展为浸润性SCC的风险为10％。由于目前尚无法预测哪些AK病变会进展为SCC，因此重要的是在所有情况下均尽快进行干预。

当前的AK治疗可分为两大类：病变定向和区域性定向。最常见的病变定向治疗是冷冻手术，然后进行手术切除。两种病变定向方法的主要缺点是它们只能处理可见的病变，而不能处理受损的区域。此外，据认为它们的美容效果不及区域性定向的效果。由于这些原因，越来越多地采用区域性定向的疗法来消除临床上可见的病变以及亚临床病变以防止其向SCC过渡。

当前的区域性定向的疗法包括局部药剂，例如咪喹莫特(作为出售)、双氯芬酸(作为出售)、5-氟尿嘧啶(作为或出售)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(作为出售)和光动力疗法区域性定向的疗法有可能影响亚临床病变。

这些当前的现有技术治疗通常需要使用频繁家庭应用的长期治疗期和大量的停工期。这严重降低患者的依从性，并限制了NMSC治疗在临床实践中的疗效。此外，对现有治疗的反应率也有所不同，据报道，标准治疗后AK的组织学清除率对于氟尿嘧啶治疗后为低至67％，和对于咪喹莫特治疗后为73％。关于区域性定向疗法的长期有效性和复发率的信息是稀缺和印象不深的。一年时间点的复发率为10％至56％。

这些印象不深的低成功率使得需要开发新型治疗范式以满足NMSC治疗的医学需求。