[发明专利]H3-配体的新治疗用途

说明书

本发明涉及高效H3‑配体(3S)‑4‑{4‑[3‑(3‑甲基哌啶‑1‑基)丙氧基]苯基}吡啶1‑氧化物的新治疗用途，包括低剂量施用。

本发明涉及高效组胺H3-受体配体的新治疗用途，包括低剂量施用。

WO 2006/117609公开了下式的非咪唑组胺H3配体：

和它们用于治疗和/或预防CNS障碍诸如阿尔茨海默氏病；注意力；觉醒状态和识记障碍；精神病学病理学状态(pathologies)中的认知缺陷；老年人中的障碍；抑郁或虚弱状态；帕金森病；阻塞性睡眠呼吸暂停；路易体痴呆(dementia with Lewy bodies)；血管性痴呆；眩晕；晕动病；酒精和其它物质滥用；慢性疼痛；肥胖；糖尿病和代谢综合征；睡眠障碍；应激；精神障碍(psychotropic disorders)；惊厥；抑郁症；发作性睡病；下丘脑垂体分泌、脑循环和/或免疫系统的障碍；和/或用于促进健康人的夜间工作或对时间转换(timeshift) 的适应的用途。

WO 2006/117609公开称，所述配体通常适合用于以单元剂量 (unit dosage)施用给人，所述单元剂量通常包含0.1mg至1000mg/ 天，优选地每天1-4次施用1-500mg，且甚至更优选地每天2次10mg 至300mg。

类似地，替洛利生(另一种被授权用于治疗发作性睡病的非咪唑 H3拮抗剂)以4.5mg和18mg的单元剂型(unit dosage forms)(包衣片剂)销售。最佳授权治疗剂量可以高达每天36mg。

一般而言，希望鉴别尽可能有效的药物候选物。较高的效能通常与对靶标的高选择性、较低的结合脱靶的风险和因此较高的临床安全性有关。

因此希望鉴别尽可能高效且具有尽可能低的有效剂量的药物候选物。

在WO 2006/117609所公开的H3配体中和尽管公开了H3-配体的剂量，发明人现在发现在本文中被称作“化合物(A)”的下式的 (3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物：

意外地表现出突出特性(profile)，其因而允许实质上低的有效剂量。

根据第一个目的，本发明因而涉及式(A)的(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物或其药学上可接受的盐和/或所述化合物(A)或其盐的溶剂化物：

其用于治疗和/或预防人患者中的障碍和/或用于促进健康人的夜间工作或对时间转换的适应，所述障碍选自阿尔茨海默氏病；注意力；觉醒状态和识记障碍；精神病学病理学状态中的认知缺陷；尤其在老年人中的认知、情绪和不眠障碍；抑郁或虚弱状态；帕金森病；阻塞性睡眠呼吸暂停；路易体痴呆；血管性痴呆；眩晕；晕动病；肥胖；糖尿病和代谢综合征；睡眠障碍；应激；精神障碍；癫痫；抑郁症；伴或不伴猝倒症的发作性睡病(narcolepsywith or without cataplexy)；物质滥用，特别是酒精滥用障碍，物质滥用戒断综合征的预防；孤独症中的认知障碍；慢性疼痛和慢性疲劳；中风后疲劳、情绪、不眠和认知障碍；在儿童或成年人中的ADHD(注意力缺陷伴多动障碍)或在脑血管意外以后的注意力和不眠障碍；下丘脑垂体分泌、脑循环和/或免疫系统的障碍；白天睡眠过多，诸如与帕金森病、阻塞性睡眠呼吸暂停或痴呆有关的白天睡眠过多和疲劳，

其中所述用途包括以被包含在每天10-90μg之间的剂量(相对于呈碱形式的化合物(A))在人中施用(A)。

在本文中也公开了一种预防和/或治疗以上障碍的方法，所述方法包括给有此需要的患者以被包含在每天10-90μg之间的剂量(相对于呈碱形式的化合物(A))施用化合物(A)和药学上可接受的载体或赋形剂。