[发明专利]沃替西汀HBr盐α型的制备方法

说明书

提供了一种制备沃替西汀HBr盐α型的方法。

技术领域

本发明涉及沃替西汀HBr盐的特定多晶型的制备方法。

背景技术

包括WO 03/029232和WO 2007/144005在内的国际专利申请披露了化合物1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪及其药学上可接受的盐。WHO曾经公布沃替西汀是1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪的推荐的国际非专有名称(INN)。沃替西汀以前在文献中被称为Lu AA21004。2013年9月和12月，FDA和EMA在全球众多注册机构中，分别首先批准以Brintellix^TM或Trintellix^TM(美国和加拿大)作为商品名的沃替西汀用于治疗抑郁症/抑郁发作。

沃替西汀是5-HT₃、5-HT₇和5-HT_1D受体的拮抗剂，是5-HT_1A受体的激动剂和5-HT_1B受体的部分激动剂并且是血清素转运体抑制剂。另外，已经证明沃替西汀在脑的特定区域中增强神经递质血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱以及组胺的水平。这些活性都被认为具有临床相关性，并可能涉及化合物的作用机制[J.Med.Chem.[药物化学],54,3206-3221,2011；Eur.Neuropshycopharmacol.[欧洲神经精神药理学],18(增刊4),S321,2008；Eur.Neuropshycopharmacol.[欧洲神经精神药理学],21(增刊4),S407-408,2011；Int.J.Psychiatry Clin Pract.[国际精神病学临床实践杂志],5,47,2012]。药理学特性使人们有理由相信沃替西汀可能具有促认知效果。这一观点似乎得到了临床证据的支持，其中已经显示沃替西汀独立于其抗抑郁作用外对认知有直接有益作用[Int.Clin.Psychopharm.[国际临床精神药理学],27,215-227,2012；Int Jneurophychopharm[国际神经精神药理学],17,1557-1567,2014；Neuropsychopharm[神经精神药理学杂志],40,2025-2037,2015]。

沃替西汀作为薄膜包衣片剂以及作为口服滴剂溶液在市场上有售，所述片剂含有以HBr盐形式存在的5、10、15和20mg沃替西汀，所述滴剂溶液包含以DL乳酸盐形式存在的20mg/ml沃替西汀。

如最初在WO 2007/144005中披露、并稍后在如WO 2014/044721和EP2975032中确认的那样，沃替西汀HBr盐有若干种晶型。正如沃替西汀的FDA标签指出，市售的多晶型Trintellix^TM是沃替西汀HBr盐的β型。本申请坚持WO2007/144005中定义的多晶型物命名法。

中国专利申请CN 105367515、CN 106316986和CN 104910099披露了沃替西汀HBr盐α型的制备方法。这些方法的特征在于有许多可能限制其工业实用性的特点。在强酸性环境中使用溶剂乙酸乙酯(在添加HBr水溶液后)可以导致溶剂的酸水解。其他方法利用醇溶剂化物作为中间体，将醇从溶剂化物中蒸发以获得沃替西汀HBr盐α型。这样的方法需要时间和精力。还有其他方法连续使用若干种溶剂并且处理时间长，这增加了整个方法的复杂性。

可以获得药物化合物的不同多晶型是令人期望的，因为多晶型的选择可以用于把控如溶解度和生物利用度的因素，这些因素可再次影响临床结果或在各种制剂技术中的适用性。

本发明提供了简单的制备沃替西汀HBr盐α型的方法，该方法产率高且易于依比例缩放。

发明内容

在一个实施方案中，本发明提供了制备沃替西汀HBr盐α晶型(α型)的方法，即特征在于5.85、9.30、17.49和18.58(°2θ)(±0.1°)处的XRPD反射的沃替西汀HBr盐晶体，该方法包括以下步骤