[发明专利]用于施用经(E)-2，6-二烷氧基苯乙烯基4-取代的苄基砜的具有增强的稳定性和生物利用度的制剂

说明书

描述了(E)‑2，4，6‑三甲氧基苯乙烯基‑3‑[(羧甲基)氨基]‑4‑甲氧基苄基砜及其可药用盐的药物组合物以及它们的使用方法，以及(E)‑2，4，6‑三甲氧基苯乙烯基‑3‑[(羧甲基)氨基]‑4‑甲氧基苄基砜钠盐降低尿路上皮毒性发生率的剂量方案。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年4月13日提交的美国临时申请No.62/485,355的权益；本申请是2017年8月28日提交的美国专利申请No.15/688,320和2017年8月28日提交的国际申请No.PCT/US2017/048890的部分继续申请，其所有在此以其整体(包括所有表格、数字和权利要求)并入。

技术领域

本发明涉及Rigosertib的药物组合物及其用于治疗癌症和增殖性疾病的用途。具体地，本发明的组合物是具有良好稳定性和生物利用度的Rigosertib制剂。

发明背景

(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜及其可药用盐是靶向受体酪氨酸激酶的抗增殖剂并且其阻断Ras/Raf/MEK/ERK激酶级联。该钠盐被称为Rigosertib和ON 01910.Na，并且在US 8,063,109B2、US 8,476,320 B2和US 7,598,232B2中有所描述。

如US 8,476,320 B2中所述，Rigosertib是一种候选药物，并且已与水溶性聚合物(例如PEG 400)和与水性缓冲剂一起配制。然而，这些制剂导致不可接受的杂质水平。特别是，当包含Rigosertib和PEG 400的小瓶在室温下储存几个月的情况下其显示出不可接受的杂质水平，并且因此这样的小瓶必须在冷藏条件下储存，这是不方便的并且增加了费用。另外，当通过输液袋施用时，在100％PEG 400，NF中的Rigosertib可在长期输注过程中降解，其降低了准确递送药物的能力。同样，在高pH下包含Rigosertib、PEG 400和磷酸盐缓冲剂的小瓶可形成晶体。因此，需要用于经口和肠胃外施用的具有增强的稳定性的药物组合物。还需要具有改善的经口生物利用度的药物组合物。

当经口施用时，常见的不良事件是尿路上皮毒性。Bowles等，Clin.CancerRes.2014March 15；20(6)：1656-1665。因此，还需要以降低尿路上皮毒性的方式施用Rigosertib的方法。

本发明至少部分地基于以下发现：Rigosertib溶液在未稀释pH为约11.0至约14.0的聚乙二醇溶液中已经预料不到的改善了稳定性和杂质水平。还发现这些药物组合物具有预料不到的良好的经口生物利用度特征。

发明内容

在本发明的第一个方面中，提供了药物组合物，其包含：

a)(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜及其可药用盐；

b)碱性预处理的低分子量聚乙二醇；

c)约11.0至约14.0的未稀释pH；和

d)小于5％的水或水溶液。

在本发明的第二个方面中，提供了药物组合物，其包含：

a)(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐；

b)碱性预处理的PEG 400；

c)约11.0至约14.0的未稀释pH；和

d)小于或等于2％的水或水溶液。

在本发明的另一个方面中，提供了通过施用包含以下的药物组合物来治疗癌症和增殖性疾病的方法：

a)(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜及其可药用盐，