[发明专利]组织老化的标志物及其用途

说明书

本文提供了检测或确定组织的老化和/或氧化性损伤的方法，所述组织包括胎盘组织、皮肤、肾和脑组织。一个实施例提供了用于检测或确定身体组织的老化的方法，所述方法包括测量生物样品中醛氧化酶1(AOX1)表达或活性的一种或多种标志物，其中AOX1表达或活性的水平、或所述一种或多种标志物的水平指示所述组织的老化。本文还提供了治疗与一种或多种细胞或组织的老化或氧化性损伤相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予AOX1抑制剂。

技术领域

本披露总体上涉及检测或确定组织诸如胎盘组织、皮肤、肾和脑组织的老化和/或氧化性损伤的方法。本披露还涉及延迟、减缓或预防这种组织的老化和/或氧化性损伤的方法。

背景技术

对组织的累积性随机损伤可影响组织功能并造成老化。代谢过程和细胞生长产生活性氧物质，活性氧物质可对蛋白、脂质和核酸造成损伤。虽然细胞具有抵抗氧化应激的防御机制，例如过氧化氢酶和超氧化物歧化酶等酶，但如果修复机制不足以抵偿活性氧物质的产生，则可能发生组织的损伤和老化。

生长途径通常与氧化应激增加相关。由于胎盘在促进胎儿生长方面的作用，因此在胎盘中可以发现氧化性损伤的指示物不足为奇，尤其是接近妊娠结束在胎儿迅速生长时。发明人假设死产可能与老化胎盘维持胎儿的能力降低有关(Smith等人2013,Placenta[胎盘],34:310-313)。支持这一观点的有：与足月时不明原因的宫内死亡病例相关的胎盘组织病理学研究，其揭示91％显示母体螺旋动脉壁增厚，54％含有胎盘梗塞，10％具有钙化区域，并且13％展示出血管闭塞；与其他器官老化相关的变化。发明人证明了来自延迟分娩或有死产的女性的胎盘具有老化和氧化应激的生化迹象。

不明原因的胎儿死亡是发达国家的妊娠常见并发症，每200例妊娠中大约有1例发生，而在发展中国家更为常见。不明原因的胎儿死亡比婴儿猝死综合征常见40倍，但引起的关注却少得多，而对于所涉及的家庭来说，该事件是毁灭性的。虽然尚未确定原因，但死产可能与胎儿生长受限、先天性异常、产前出血、围产期感染、先兆子痫和母体因素(如母体身高和年龄、肥胖、高血压、糖尿病、吸烟、双亲血缘、种族和出生国家)相关。虽然存在死产的风险因素，但许多病例的原因仍然不明。

在一些产前病例中，在死产之前可能会发生胎动不足，但是可能没有警示征兆。对死产原因缺乏了解，使得难以预测妊娠期间的风险。死产可定义为在妊娠期大于或等于20周时在生产前或在生产期间的胎儿死亡或出生体重大于或等于400g的胎儿死亡(Perinatal Society of Australia and New Zealand Clinical Practice Guidelinefor Perinatal Mortality[澳大利亚和新西兰围产期学会围产期死亡率临床实践指南]；第二版,2.2版,2009年4月)。确定死产风险的指标可以为孕妇提供进行预防性剖腹产或引产以降低胎儿风险的机会。因此，死产风险的预后生物标志物在预防死产方面将非常有益。

妊娠的最佳长度可能因个体而异。虽然婴儿在早产时可以存活，但是如果尚未在子宫内进行充分发育，则可能会有并发症。一般而言，较长的妊娠期(最长约41周)与婴儿的解剖和生理系统的更好发育相关。实际上，41周妊娠期出生的婴儿在以后的生活中比在37周妊娠期出生的婴儿需要接受特殊教育的可能性更低。然而，延长妊娠期可导致过度成熟症状，其中胎儿继续生长并需要额外营养供给。过度成熟综合征是一种见于晚产婴儿的病症，这些晚产婴儿显示出妊娠晚期营养不良的迹象。足月出生的正常人类婴儿体脂含量为12-14％，而过度成熟综合征则与婴儿出生相关，由于皮下脂肪减少而引起皮肤严重皱缩。过度成熟综合征在现代产科实践中很少见，其中如果尚未自发娩出，则通常在42周妊娠期之前使用引产术或剖腹产术来影响分娩。值得注意的是，死产风险在过期妊娠中显著增加，随着妊娠期超过38周，死产率呈指数级增长。因此，妊娠中似乎存在最佳妊娠期窗口，但是这个窗口可能因个体而异。目前无法确定个体妊娠的理想妊娠期窗口。虽然胎盘老化可能指示已经到了合适的分娩时间，但目前还没有方法以对胎儿风险最小的方式确定孕妇胎盘的氧化状态。

发明内容