[发明专利]用于癌症免疫疗法的新型的靶向PD-L1的DNA疫苗

说明书

本发明涉及沙门氏菌减毒株，其包含含有编码PD‑L1的表达盒的DNA分子的至少一个拷贝。特别地，本发明涉及用于治疗癌症的所述沙门氏菌减毒株。

技术领域

本发明涉及沙门氏菌减毒株，其包含含有编码PD-L1的表达盒的DNA分子的至少一个拷贝。特别地，本发明涉及用于治疗癌症的所述沙门氏菌减毒株。

背景技术

免疫系统的一个重要特征是其区分“自我”和“外来”的能力。为此，它使用“检查点”—需要被激活(或失活)以开始免疫应答的某些免疫细胞上的分子。

原则上，免疫系统具有识别和破坏肿瘤细胞的能力。T细胞似乎是抗癌免疫的主要效应物。然而，许多肿瘤形成了逃避免疫系统以增强其存活的机制。免疫调节蛋白如检查点蛋白及其配体在免疫抑制和抗癌免疫应答的耐受诱导中起重要作用。

程序性细胞死亡1(PD-1)在T细胞表面上表达，并传递维持针对同源抗原的T细胞功能性沉默的抑制信号。其配体PD-L1通常在炎性微环境中的抗原呈递细胞、胎盘细胞和非造血细胞上表达。据报道，PD-L1在免疫抑制性骨髓衍生的抑制细胞(MDSC)上表达。此外，PD-L1在各种类型的癌细胞表面广泛表达，这些癌细胞使用PD-1/PD-L1信号传导轴来逃避宿主免疫系统。据显示，癌细胞表达PD-L1与疾病阶段和不良患者预后相关。

在评估几种单克隆抗PD-1和抗PD-L1抗体(其通过抑制PD-L1与PD-1的结合起作用)的临床试验中已经证实了靶向PD-L1/PD-1信号传导途径的潜力。这些抗体旨在释放或增强预先存在的抗癌免疫应答。目前在患者中在临床试验中研究了不同的药剂，如在各种实体瘤和血液系统恶性肿瘤中研究的Opdivo(nivolumab，一种抗PD-1抗体)，在各种实体瘤和血液系统恶性肿瘤中研究的pembrolizumab(Keytruda，一种抗PD-1抗体)，在化疗诱导缓解后在AML中与树突细胞疫苗联合使用的CT-011(抗-PD-1)，和复发、难治或高风险未治疗的CLL患者中与利妥昔单抗联合使用的lirilumab(抗KIR)。此外，包括atezolizumab、avelumab或durvalumab在内的抗PD-L1单克隆抗体在各种癌症适应症中处于晚期临床开发阶段。

仅在最近，才描述了PD-L1特异性T细胞的存在。

WO 2013/056716公开了HLA(人白细胞抗原)-A2限制性PD-L1肽疫苗。

WO 2014/005683公开了一种用于癌症免疫疗法，特别是用于治疗胰腺癌的沙门氏菌减毒突变株，所述沙门氏菌减毒突变株包含编码VEGF受体蛋白的重组DNA分子。

WO 2016/202459公开了一种癌症治疗方法，其包括联合施用沙门氏菌的减毒突变株和检查点抑制剂抗体，所述沙门氏菌的减毒突变株包含编码VEGF受体蛋白的重组DNA分子。

据发明人所知，没有报道过以诱导直接靶向PD-L1阳性肿瘤细胞的PD-L1特异性细胞毒性免疫细胞为目的的靶向PD-L1的细菌DNA疫苗。此外，没有描述过靶向PD-L1的口服癌症疫苗。

发明目的

鉴于现有技术，本发明的目的是提供一种新的安全有效的靶向PD-L1的癌症治疗方法。这种新型治疗方法将为改善癌症患者的治疗选择提供大的优势。

发明内容

本发明基于以下令人惊讶的发现：基于沙门氏菌的DNA递送载体在有播散性同系FBL-3红白血病的C57BL/6小鼠中表现出高抗肿瘤效力，其中所述基于沙门氏菌的DNA递送载体携带重组DNA构建体，所述重组DNA构建体编码全长PD-L1或包含PD-L1的细胞外结构域的截短PD-L1。

因此，在第一方面，本发明涉及沙门氏菌减毒株，其包含含有编码PD-L1的表达盒的DNA分子的至少一个拷贝。