[发明专利]治疗溶酶体贮积疾病及病症的组合物和方法

说明书

本发明提供用于治疗或预防溶酶体疾病或病症的组合物和方法，该治疗或预防涉及增加受试者的金属硫蛋白多肽或多核苷酸的水平、表达或活性。

相关申请的交叉引用

本申请主张2017年1月17日提交的美国临时申请62/447,341和2017年11月6日期缴的美国临时申请62/582,247的优先权和权利，该临时申请的公开内容通过引用而整体并入本文。

背景技术

伴有中枢神经系统(CNS)损伤的大多数溶酶体贮积病症(LSD)缺少有效且治愈性的治疗，且患者最终死于他们的毁灭性疾病。疾病发作往往出现在很早的婴儿期，且如果不是晚期，一般以轻微的表现为特征，该表现导致对明显症状的诊断。LSD的特征也在于快速早期疾病进展，尤其是早发性变异。由于这些原因，已经在症状发生前LSD儿童中取得一定程度的成功的治疗途径，包括例如用于克拉伯病(Krabbe disease)的造血细胞移植(HCT)或用于异染性脑白质营养不良(MLD)的造血干细胞(HSC)基因疗法(HSC GT)，对于大多数LSD患者并未见受益，其相关受益几乎为用于症状发生前情况下或早期症状情况下所专有。这些基于HSC的途径在缓解迅速进展的LSD脑病中失败的关键原因之一是，与原发性神经系统疾病的迅速进展相比，所移植的造血细胞后代替换常驻型CNA组织巨噬细胞/组织细胞和小神经胶质细胞的步伐缓慢。事实上，尽管已经明确地证明在HCT后通过源自供体的细胞进行的对脏器官巨噬细胞的迅速重建，但被期望出现的是供体细胞对脑实质的更为受限且更缓慢的浸润。此外，不同细胞类型的吸收效率和与酶缺陷相关的内在病理机制没有完全为酶替换所克服，且交叉矫正可能对在移植患者体内观察到的残留且长期进展的疾病负有责任。重要的是，在大多数LSD中，溶酶体酶缺陷触发一连串事件，最终导致神经炎症、氧化应激途径的激活和后续的神经退行性变。这些机制关键性地影响对治疗的应答，也是综合方案的关键治疗靶点。据此，患有溶酶体贮积病症的患者需要新的治疗组合物和方法。

发明内容

如下所述，本文公开用于通过增加受试者的金属硫蛋白多肽或多核苷酸的水平、表达或活性而治疗或预防溶酶体贮积疾病或病症(例如，神经元蜡样脂褐质沉积症)的组合物和方法。在一些实施方案中，该方法涉及将患者的内源性小神经胶质细胞替换为源自供体或工程化的细胞，该细胞能通过不同机理对疾病患者有所贡献，其中该机理为诸如蛋白质输送或局部炎症的调节以及氧化应激等。

因此，一方面，本文公开治疗受试者的溶酶体贮积疾病或病症的组合物方法，该方法涉及相对于参考值增加所述受试者的金属硫蛋白多肽或多核苷酸的水平、表达或活性。

在本文描绘的任何方法的各种实施方案中，伴有CNS损伤的溶酶体贮积病症是神经元蜡样脂褐质沉积症、球状细胞性脑白质营养不良、GM1神经节苷脂症、青少年氨基己糖酯酶A缺乏症、异染性脑白质营养不良、粘多糖症障碍、多发性硫酸脂酶缺乏症、Tay-Sachs/GM2神经节苷脂症。

在本文描绘的任何方法的各种实施方案中，该受试者是通过检测所述受试者的样品中金属硫蛋白(MT)多核苷酸或多肽的水平相对于参考值的增加而预先选择的。

在本文描绘的任何方法的各种实施方案中，该金属硫蛋白是金属硫蛋白-1A(MT1A)、金属硫蛋白-1B(MT1B)、金属硫蛋白-1E(MT1E)、金属硫蛋白-1F(MT1F)、金属硫蛋白-lG(MT1G)、金属硫蛋白-1H(MT1H)、金属硫蛋白-1I假基因(MT1Ip或MTE)、金属硫蛋白-1L(LT1L或MT1R)、金属硫蛋白-lM(MT1M或MT1K)、金属硫蛋白-1X(MT1X)、金属硫蛋白-2(MT2)、金属硫蛋白-2A(MT2A)、金属硫蛋白-3(Mt3)、和金属硫蛋白-4(MT4)中的一种或多种。

在本文描绘的任何方法的各种实施方案中，该方法涉及将一种或多种MT给药至该受试者。