[发明专利]用于确定肾排斥风险的标志物组的用途

说明书

本发明涉及包含选自3‑羟基异戊酸盐/酯、乙酰肉碱、丙氨酸、柠檬酸盐/酯、二甲胺、葡萄糖、葡糖醛酸盐/酯、马尿酸盐/酯、乳酸盐/酯、丙二酸盐/酯、甲基胍、丙二酸甲酯、琥珀酸甲酯、对甲酚、乙酸苯酯、苯乙酰甘氨酸、苯乙酰谷氨酰胺、牛磺酸、葫芦巴碱和尿素的至少三种物质的标志物组用于确定在已接受肾捐献之后个体的肾排斥风险的用途，前提是所述标志物组包含选自丙氨酸、二甲胺、葡糖醛酸盐/酯、苯乙酰谷氨酰胺和尿素的至少一种物质。本发明还涉及相关方法。

本发明涉及用于确定肾排斥风险的标志物组(marker set)的体外用途，相同标志物组的诊断用途，以及用于在体外分析分离的体液样品的方法。

通过可容易适用的方法来确定在肾移植之后肾排斥的风险是高度医学有利的。为此，WO 2012/045773 A9公开了非常适合用于确定肾排斥相应风险的某些物质。

US 9,541,620 B2也公开了可用于确定肾排斥风险的某些物质。其中，其关注于作为最强效的生物标志物的三甲胺-N-氧化物(trimethylamine-N-oxide，TMAO)。

WO 2002/010755 A2描述了血清中肌酸酐或尿素水平的升高是肾移植失败的指示。

Malyszko等在出版物中描述了血清肌酸酐水平-虽然与显著的缺点有关-但仍然是评估肾功能的“金标准”(Malyszko,Jolanta等.Biomarkers of delayed graftfunction as a form of acute kidney injury in kidney transplantation.Scientific Reports 5(2015):11684)。

本发明的一个目的是提供适合于确定肾排斥的风险并提高相应分析方法的总体性能的另外标志物质和合适的标志物组合。

这个目的是通过使用新的标志物组(即，在用于确定(预测)在已接受肾捐献之后个体的肾排斥风险的体外方法中)来实现的。虽然根据现有技术通常将单独的物质用作标志物，但是本发明人发现，只有使用至少三种物质作为标志物时才能实现相应分析方法的足够高的准确度。因此，本发明要求保护的标志物组的用途要求存在至少三种物质包含在标志物组中。这些物质选自3-羟基异戊酸盐/酯、乙酰肉碱、丙氨酸、柠檬酸盐/酯、二甲胺、葡萄糖、葡糖醛酸盐/酯、马尿酸盐/酯、乳酸盐/酯、丙二酸盐/酯、甲基胍、丙二酸甲酯、琥珀酸甲酯、对甲酚、乙酸苯酯、苯乙酰甘氨酸、苯乙酰谷氨酰胺、牛磺酸、葫芦巴碱和尿素。

在WO 2012/045773 A9中已经公开了这些物质(即3-羟基异戊酸盐/酯、乙酰肉碱、柠檬酸盐/酯、葡萄糖、马尿酸盐/酯、乳酸盐/酯、丙二酸盐/酯、甲基胍、丙二酸甲酯、琥珀酸甲酯、对甲酚、乙酸苯酯、苯乙酰甘氨酸、牛磺酸和葫芦巴碱)中的一些作为用于确定肾移植之后的肾排斥风险的合适标志物。本发明人出人意料地发现，如果在标志物组中必须存在特定的另外的物质中的至少一种，则可提高相应分析方法的准确度。尤其是，这些物质是丙氨酸、二甲胺(DMA)、葡糖醛酸盐/酯、苯乙酰谷氨酰胺(PAQ)和尿素。因此，本发明要求保护其用途的标志物组必须包含由丙氨酸、二甲胺、葡糖醛酸盐/酯、苯乙酰谷氨酰胺和尿素组成的组中的至少一种物质。这些物质在下文中也将称为新鉴定的标志物质。将相对于一些示例性实施方案更详细地说明包含这些新鉴定的标志物质中的至少一种的标志物组的更高的性能和因此更好的适合性。

在标志物组中可以只存在一种新鉴定的标志物质。在标志物组中同样可以存在两种、三种、四种、五种或六种新鉴定的标志物质。标志物组也可仅包含新鉴定的标志物质。

使用标志物组中存在的单独物质使得在样品中这些物质的浓度是被测定的。然后，该物质浓度可用于计算评分。该评分指示先前经历肾移植(即先前接受了肾捐献)的个体的肾排斥风险。