[发明专利]化合物及其在治疗血吸虫病中的用途

说明书

本发明涉及具有作为血吸虫生长抑制剂的活性的新型化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物。本发明还涉及包含此类化合物、盐或溶剂合物的药物组合物，以及此类化合物作为药物的用途，特别是用于治疗或预防也称为裂体吸虫病的血吸虫病的用途。

发明领域

本发明涉及具有作为血吸虫(Schistosoma)生长抑制剂的活性的式(1a)、(1b)、(1c)和(1d)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物。本发明还涉及包含此类化合物、盐或溶剂合物的药物组合物，以及此类化合物作为药物的用途，特别是用于治疗或预防血吸虫病(schistosomiasis)(也称为裂体吸虫病(bilharzia))的用途。

发明背景

血吸虫病是影响撒哈拉以南非洲、中东和南美洲2亿多人口的主要被忽视疾病之一。它是由血吸虫属的扁形虫诸如曼氏血吸虫(S.mansoni)、埃及血吸虫(S.haemotobium)和日本血吸虫(S.japonicum)引起的寄生虫病。感染起于蠕虫的幼虫期，蠕虫然后经由幼年期发育为成虫。

两种药物吡喹酮和奥沙尼喹被批准用于治疗血吸虫病。奥沙尼喹的活性范围很窄(仅针对曼氏血吸虫)。吡喹酮在全世界范围内用于对抗所有三种蠕虫，但已知其对幼虫的效力不足。蒿甲醚(Arthemether)在人重复剂量测试中也显示出对抗血吸虫的活性，但当在基于青蒿素的联合疗法中广泛用于治疗疟疾时，它不被认为是用于血吸虫病治疗和控制的可行化合物，因为使用它来对抗蛔虫感染可能产生药物抗性疟疾寄生虫(Keiser J,Utzinger J.CurrOpin Infect Dis.2007年十二月；20(6):605-12)。

新型抗血吸虫研究的现状是一版Future Medicinal Chemistry(2015年第7卷，第6期)的主题。有许多再利用现有药物分子以及应用已知人类药物机制来发现新的血吸虫病治疗方法的例子。前者包括Abdulla,M.H.等人(2009)Drug discovery forschistosomiasis:hit and lead compounds identified in a library of known drugsby medium-throughput phenotypic screening.PLoSNegl Trop Dis 3(7):e478；Dissous,C.和C.G.Grevelding(2011)Piggy-backing the concept of cancer drugsfor schistosomiasis treatment:a tangible perspective？Trends Parasitol 27(2):59-66；和Neves B.J.“The antidepressant drug paroxetine as a new lead candidatein schistosome drug discovery”Medicinal Chemistry Communications,2016,7,1176。