[发明专利]一种用于靶向活化CD44分子的硅质体递送系统、其制备方法和用途

说明书

一种用于靶向活化的CD44分子的硅质体递送系统、制备方法及其用途，所述硅质体的表面部分地被靶向配体修饰，所述靶向配体是能与活化的CD44分子特异性结合的配体。该硅质体递送系统可用于易损斑块或与易损斑块相关的疾病的诊断、预防和治疗。

技术领域

本发明属于靶向给药技术领域，具体涉及一种用于靶向活化CD44分子，尤其是靶向易损斑块的硅质体递送系统。本发明也涉及所述硅质体递送系统的制备方法和用途，特别是在易损斑块或与易损斑块相关的疾病的诊断、预防和治疗中的用途。

背景技术

目前，以急性心肌梗死和心源性猝死为主的急性心血管事件已成为危害人类健康的头号杀手。据统计，全世界每年约有2千万人死于急性心血管事件。在中国，情况同样不容乐观，每年有超过70万人死于急性心肌梗死和心源性猝死，这已经成为严重威胁我国居民健康的最重要疾病之一。研究表明，大部分的急性心肌梗死和心源性猝死均是由动脉粥样硬化斑块引起的。自上世纪70年代以来，人们一直在探索慢性动脉粥样硬化斑块导致急性冠脉综合征(ACS)及脑卒中的发生过程及机制。

1989年，Muller及其团队(Circadian variation and triggers of onset ofacute cardiovascular disease.Circulation.1989；79(4):733-43)提出了“易损斑块”的概念，认为此类斑块是导致大多数急性心脑血管事件的根本原因。易损斑块(vulnerableplaque，又称为“不稳定斑块(unstable plaque)”)是指具有血栓形成倾向或极有可能快速进展成为“罪犯斑块”的动脉粥样硬化斑块，主要包括破裂斑块、侵蚀性斑块和部分钙化结节性病变。大量的研究表明，大部分的急性心肌梗死及脑卒中是由于轻、中度狭窄的易损斑块破裂，继发血栓形成所致。Naghavi及其团队(New developments in the detection ofvulnerable plaque.Curr Atheroscler Rep.2001；3(2):125-35)等给出了易损斑块的组织学定义和标准。主要的标准包括活动性炎症、薄的纤维帽和大的脂质核心、内皮剥脱伴表面血小板聚集、斑块有裂隙或损伤以及严重的狭窄。次要的标准包括表面钙化斑、黄色有光泽的斑块、斑块内出血和正性重构。因此，对于易损斑块而言，早期干预至关重要。但是由于一般情况下易损斑块所导致的血管狭窄程度并不高，很多患者没有前驱症状，导致临床上很难进行早期诊断，使得其危险性极高。因此，如何尽早准确的识别和诊断易损斑块，进行有效的干预成为预防及治疗急性心肌梗死中亟待解决的问题。

目前常用于易损斑块诊断的技术主要包括冠脉造影、血管内超声(IVUS)、激光相干断层显像(OCT)等技术，但这些技术均属于有创性的检查，并且诊断分辨率和准确性不高，同时这些诊断技术费用昂贵，也在一定程度上限制了临床上的普及。因此，目前急需针对易损斑块的无创诊断技术和制剂。

另外，目前治疗易损斑块的方法主要是全身给药，例如口服他汀类药物(羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂)、阿司匹林、基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂和/或贝特类药物等。这些药物通过调节全身血脂、对抗炎症、抑制蛋白酶和血小板生成等来减少斑块内的脂质，改善血管重构等，从而起到稳定斑块的作用。然而，临床应用中发现目前用于治疗易损斑块的药物的治疗效果并不理想。例如，临床常用的他汀类药物的口服给药生物利用度比较低，如辛伐他汀为＜5％，阿托伐他汀为约12％，瑞舒伐他汀为约20％。动物实验也证实，当他汀类药物的剂量增加到1mg/kg以上时才可以起到增加纤维帽厚度和减少斑块体积的作用，这就使得他汀类药物的口服给药的稳定性及逆转斑块的效果遭遇了瓶颈。目前临床试验也已经证实，口服他汀类药物治疗易损斑块需要采用强化大剂量才能具有稳定易损斑块的作用，而全身大剂量使用他汀类药物治疗也存在严重副作用(例如肝功能异常、横纹肌溶解、II型糖尿病等)发生率升高的风险。