[发明专利]用于预防和治疗眼部炎症的氨基次膦酸衍生物

说明书

本发明涉及式(I)的化合物：(I)R₁‑NH‑CH(R₂)‑P(＝O)(OH)‑CH₂‑C(R₃)(R₄)‑CONH‑C(R₅)(R₆)‑COOR₇，其中R₁至R₇如权利要求中定义，其用于治疗和/或预防眼部炎症，且更具体用于改善眼睛愈合过程。因此，式(I)的化合物尤其可用于预防新生血管形成，或预防或治疗与以下相关的眼部炎症：角膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、葡萄膜炎、白内障、虹膜粘连、黄斑水肿、视网膜脱落、青光眼引起的高眼压和视神经退化。

本发明涉及预防和治疗眼部炎症。

炎症或神经损伤通过各种机制增加脑啡肽的局部浓度，例如含有这些内源性阿片肽的免疫细胞迁移到损伤部位(Hassan等人，1993，Neuroscience，55，185-195)、炎性物质(趋化因子、白细胞介素、LTB4等)激活的淋巴细胞的脑啡肽释放(Machelska，2007，Neuropeptides，41,355-363)、从炎性角质形成细胞的释放(Gabrilovacet等，2004，Immunol.Lett.，91,39-47)或从受刺激的神经纤维的释放(Hassan等人，1993，Neuroscience，55，185-195；Rittner等人，2001，Anesthesiology，95，500-508))。在这些受体被有效转运到周围神经末梢之前，阿片受体的调节也发生在脊髓背根的神经节中(Hassan等人，1993，Neuroscience，55，185-195)。

另一个炎性化合物家族白三烯是由花生四烯酸(前列腺素的前体)合成的。它们是炎症反应中非常重要的药剂。LTB4的激活产生多核中性粒细胞向炎症部位的迁移，但也导致氧化自由基的生成和粘附分子的表达。因此，前列腺素和白三烯是不同炎症的介质。

已经表明，阿片类药物尤其是吗啡的使用可以对眼部炎症具有有益的作用。已经使用用硝酸银烧灼大鼠角膜上皮的模型研究了局部施用吗啡对炎症发展的影响(Wenk等人，2003,Pain,105,455-465)。吗啡的使用可延迟基质水肿的发展(处理12小时后，经处理的角膜看起来正常，这与未处理的角膜不同)和免疫细胞的浸润(存在极少的免疫细胞)。

在化学侵袭之后明显增加的功能性阿片受体加强了在由组织损伤或炎症激活的角膜中存在内源性阿片体系的假设。这种作用可能既是镇痛的(抗痛觉过敏的)又是抗炎的。内源性阿片体系的激活暗示着受体和内源性配体的可利用性增强。

脑啡肽(Met-脑啡肽和Leu-脑啡肽)是五肽、内源性阿片类药物，最初从哺乳动物的脑中分离(Hugues等人，1975，Nature，258，577-580)。它们主要与两类受体结合，即μ和δ阿片受体(Lord等人，1977，Nature，267，495-499)，其功能和定位是不同的(Waksman等人，1986，Proc.Natl.Acad.Sci.，83，1523-1527)。

另一方面，已知脑啡肽(Tyr-Gly-Gly-Phe-Met和Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu)在生理上被两种锌金属肽酶灭活，该两种锌金属肽酶为裂解Gly³-Phe⁴键的脑啡肽酶(neprilysin)(EC 3.4.24.11，NEP)(Malfroy等人，1978，Nature，276，523-526)和切割这些肽的Tyr¹-Gly²键的氨肽酶N(EC 3.4.11.2，APN)(Waksman等人，1985，Eur.J.Pharmacol.，117，233-243；在Roques等人，1993，Pharmacol.Rev.，45，87-146中综述)。