[发明专利]膀胱内施用用于治疗膀胱疼痛的组合物

说明书

本发明涉及一种包含顺式‑(E)‑4‑(3‑氟苯基)‑2’,3’,4’,9’‑四氢‑N,N‑二甲基‑2’‑(1‑氧代‑3‑苯基‑2‑丙烯基)‑螺[环己烷‑1,1’[1H]‑吡啶并[3,4‑b]吲哚]‑4‑胺的药物组合物。所述药物组合物适用于局部施用，尤其适用于膀胱疼痛治疗中的膀胱内施用。

本发明涉及一种包含顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺的药物组合物。所述药物组合物适用于局部施用，尤其适用于膀胱疼痛治疗中的膀胱内施用。

膀胱疼痛综合征(BPS)(也称为间质性膀胱炎)是影响膀胱的一种类型的慢性疼痛。症状包括经常感觉到需要排尿以及性行为疼痛。BPS与抑郁和生活质量低相关。许多罹患BPS的患者也患有肠易激综合征和纤维肌痛。

BPS的病因未知而且尚无针对BPS的治愈方法。可改善症状的常规治疗包括改变生活方式、药物治疗或手术。改变生活方式可包括停止吸烟和减轻压力。药物治疗可包括布洛芬、戊聚糖多硫酸盐或阿米替林。手术可包括膀胱扩张、神经刺激或外科手术。

美国泌尿外科学会(American Urological Association)基于一致意见发布了针对BPS诊断和治疗的准则，包括以下治疗：

一线治疗：患者教育、自我照料(饮食调节)、压力管理；

二线治疗：物理治疗、口服药物(阿米替林、西咪替丁或羟嗪、戊聚糖多硫酸盐)、膀胱灌注(DMSO、肝素或利多卡因)；三线治疗：治疗亨纳溃疡(Hunner's ulcer)(激光、电灼疗法或曲安西龙注射)、水扩张(压力低、持续时间短)；

四线治疗：神经调节(骶神经或阴部神经)；

五线治疗：环孢霉素A、肉毒杆菌毒素(BTX-A)；以及

六线治疗：外科手术介入(尿流改道、扩大、膀胱切除术)

AUA准则也列举了若干种不连续治疗，包括：长期口服抗生素、膀胱内卡介苗(bacillus Calmette Guerin)、膀胱内树胶脂毒素(resiniferatoxin)、高压和长持续时间水扩张以及全身性糖皮质激素。

膀胱滴注药物是BPS的一种形式的治疗。在膀胱滴注制剂中通常使用单一药物或药物混合物。此类制剂通常是水性的并且必须在确保最终产品无菌的条件下制备。

用于治疗BPS的膀胱滴注中所用的剂包括：DMSO、肝素、利多卡因、硫酸软骨素、透明质酸、戊聚糖多硫酸盐、奥昔布宁(oxybutynin)以及肉毒杆菌毒素A。初步证据表明，这些剂可有效减轻BPS的症状。已证实阿米替林在许多BPS患者中有效减轻诸如慢性骨盆痛和夜尿症的症状。发现抗抑郁剂度洛西汀(duloxetine)作为治疗无效，尽管已知其可缓解神经性疼痛(Ch.Papandreou等人Advances in Urology.2009:1–9)。钙调磷酸酶抑制剂环孢霉素A因其免疫抑制特性已被研究作为BPS的治疗。一项前瞻性的随机研究发现，环孢霉素A在治疗BPS症状方面将比戊聚糖多硫酸盐更有效，但也具有更多不良作用。据信口服戊聚糖多硫酸盐可修复膀胱的保护性葡糖胺聚糖涂层，但研究在试图确定所述作用与安慰剂相比是否具有统计学显著性时遭遇到复杂的结果。

根据先前技术，针对BPS的治疗选择在各个方面均未令人满意，并且因此需要用于治疗BPS的新药物。

由WO 2012/013343已知，药理学活性成分顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺是一种止痛剂。