[发明专利]作为二氢乳清酸加氧酶抑制剂的1,4,6-三取代的-2-烷基-1H-苯并[d]咪唑衍生物

说明书

本发明提供1,4,6‑三取代的‑2‑烷基‑1H‑苯并[d]咪唑衍生物，其为式(I)的二氢乳清酸加氧酶抑制剂化合物，其可治疗性用作DHODH抑制剂，其中R₁至R₃和‘m’具有说明书给出的含义，及其药学上可接受的盐或立体异构体，其可用于治疗和预防疾病或障碍，特别是用于其中抑制DHODH有利的疾病或障碍。本发明还提供合成式(I)的1,4,6‑三取代的‑2‑烷基‑1H‑苯并[d]咪唑衍生物的方法。本发明还提供药物制剂，其包含至少一种式(I)的DHODH抑制剂化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年2月24日提交的印度临时申请号201741006586的优先权，将其内容以其整体在此引入作为参考。

发明领域

本发明涉及新的式(I)的1,4,6-三取代的-2-烷基-1H-苯并[d]咪唑衍生物，其为二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂。

本发明还涉及制备本发明化合物的方法，包含它们的药物组合物，以及它们用于治疗和预防疾病或障碍的用途，特别是它们在其中抑制DHODH是有利的相关疾病或障碍中的用途。

背景技术

DHODH是催化从头嘧啶核苷酸生物合成途径中的一个步骤的蛋白质(Greene等人Biochem Pharmacol 1995，50:861-7；Davis J.P等人FASEB J1996，10(6)：Abst C23)。它催化该途径中唯一的氧化/还原反应，这是借助黄素辅助因子和电子受体将DHO(二氢乳清酸)转化为乳清酸的步骤。已发现二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂作为化学治疗剂具有更广泛的应用(Kensler等人1989:Design of Enzyme Inhibitors as Drugs；Sandler,M.,和Smith,H.J.编,pp379-401Oxford Univ Press,Oxford England；Cody等人Am.J.Clin.Oncol.16,526-528(1993))。

作为DHODH抑制剂的实例，喹啉衍生物布喹那(6-氟-2-(2’-氟[1,1’-联苯]-4-基)-3-甲基-4-喹啉甲酸)表现出来对L1210鼠白血病的抗癌活性(Andreson LW.等人Cancer Commun.1989；1(6):381-7；Chen SF.等人Cancer Res.1986Oct；46(10):5014-9)。还已经表明，布喹那通过尿苷核苷酸库的组织特异性调节在鼠模型结肠38肿瘤中增强5-氟尿嘧啶抗肿瘤活性(G Pizzorno等人Cancer Res.1992Apr 1；52:1660-5)。

DHODH抑制剂也可用于治疗病毒介导的疾病(参见US 6,841,561)。此外，已知抑制DHODH是治疗移植排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣以及自身免疫疾病的有希望的靶标之一(Kovarik，J.M.等人Expert Opin.Emerg.Drugs2003，8，47；Allison，A.C.TransplantationProc.(1993)25(3)Suppl.2，8-18)；Makowka，L.，Immunolog Rev.(1993)136，51-70；DavisJ.P等人Biochemistry1996，35:1270-3)。

来氟米特，一种众所周知的DHODH抑制剂是目前市售的合成药物，其为异噁唑类的低分子量药物(参见EP0527736，JP 1993506425，JP1999322700，JP 1999343285，US5494911，US5532259，WO19991017748)并用于治疗类风湿性关节炎，并且还针对治疗炎性肠病和慢性同种异体移植物排斥进行评估。