[发明专利]周期蛋白G1抑制剂及相关的癌症治疗方法

说明书

提供了治疗患者的癌症的方法。所述方法可以包含从患者获得肿瘤样品；检测所述肿瘤样品中是否存在CCNG1基因表达；当检测到所述肿瘤样品中存在CCNG1基因表达时，诊断所述患者患有CCNG1抑制剂反应性癌症；和/或向经过诊断的患者施用有效量的CCNG1抑制剂。CCNG1抑制剂可以包含具有结合肽和至少一种杀细胞基因的病毒载体，所述结合肽被配置成结合侵入性肿瘤的一个或多个特征(SIG)元件。还提供了包含细胞穿透肽的CCNG1抑制剂。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年7月17日提交的美国临时申请第62/533,595号和2017年2月4日提交的美国临时申请第62/454,775号的权益，其中每一个都特此通过引用整体并入。

技术领域

本公开一般涉及治疗癌症的方法。本公开还涉及被配置用于抑制周期蛋白G1(CCNG1)基因的表达的病毒载体和细胞穿透肽以及使用这类病毒载体和细胞穿透肽的伴随诊断。

背景技术

癌症是一个巨大的全球健康负担，触及每个地区和社会经济群体。2012年，全世界估计有1410万例癌症诊断病例，920万例癌症死亡。根据美国癌症协会的年度报告，美国估计在2017年将有1,688,780例新癌症诊断病例，600,920例癌症死亡。此外，全球癌症负担正以惊人的速度增长。据预测，仅在2030年，预计将发生约2160万例新癌症病例和1300万例癌症死亡，这仅仅是由于世界人口的增长和老龄化而引起的。

许多批准的化学治疗剂的固有毒性是药物分布的非特异性的结果，其还损害正常组织和器官。化学疗法和生物制剂广泛分布于靶器官和非靶器官。这类抗癌剂通常需要高血浆水平，其杀死癌细胞和正常细胞，因此可能是危险的。这种非靶向生物分布通常会导致不利的全身毒性，从而对治疗方案和结果产生负面影响。

附图说明

通过以下描述和所附权利要求并结合附图，本文公开的实施例将变得更加明显。

图1A-1C描绘了靶向侵入性肿瘤的特征(SIG)蛋白的基因治疗载体的分子组分的图示。图1A描绘了展示SIG结合肽(箭头)的基于MLV的嵌合病毒载体载剂。图1B描绘了肿瘤微环境，其中SIG蛋白由侵入性肿瘤暴露。图1C描绘了编码显性负性周期蛋白G1(CCNG1)突变构建体和单纯疱疹胸苷激酶(HStk)基因的病毒载体的遗传有效载荷(geneticpayload)。

图2描绘了DeltaRex-G载体的图示。编码显性负性CCNG1构建体的DeltaRex-G载体通过用获自经认证的主细胞库的293T细胞的三种质粒瞬时共转染产生。最终产物DeltaRex-G是肿瘤靶向逆转录载体(retrovector)，其与肿瘤微环境中的特异性SIG序列结合，这增强了癌性病变中的有效载体浓度。

图3描绘了DeltaRex-GT载体的图示。编码显性负性CCNG1构建体和HStk基因的DeltaRex-GT载体通过用获自经认证的主细胞库的293T细胞的3种质粒瞬时共转染产生。最终产物DeltaRex-GT是肿瘤靶向逆转录载体，其与肿瘤微环境中的特异性SIG序列结合，这增强了癌性病变中的有效载体浓度。

图4A示出了从周期蛋白A的α5螺旋结构域设计的肽，其竞争性地抑制周期蛋白A/CDK2和/或周期蛋白A/Cdc2相对于几种其它结构相关但功能不同的周期蛋白的活性。

图4B描绘了周期蛋白G1/dnG1Mdm2结合结构域和源自本区域的两种测试肽。每种特制肽与源自Tat的细胞穿透肽(“CPP”以粗体示出)结合，以促进阻断肽的细胞内递送。

图4C示出了源自C端周期蛋白G1的肽(ELAS1，加下划线)的延伸/优化版本，其更有效地阻断PP2A与周期蛋白G1的结合，并可能导致细胞对化学疗法的敏感。