[发明专利]通过胶束催化合成DNA缀合物的方法

说明书

本发明涉及通过胶束催化合成嵌合缀合物分子的方法，所述嵌合缀合物分子可以形成DNA编码的化合物文库的一部分，其中DNA偶联的有机起始分子通过胶束催化，利用位于胶束内的催化剂与另一种有机化合物反应，以形成与DNA识别码标签偶联的有机候选化合物的缀合物。

发明领域

本发明涉及通过胶束催化，使用DNA偶联的有机起始分子合成DNA缀合物的方法，所述DNA缀合物形成DNA编码的化合物文库的一部分，所述有机起始分子通过胶束催化与另一种有机化合物反应形成偶联到DNA识别码标签的有机候选化合物的缀合物。本发明进一步涉及由此获得的缀合物分子和DNA编码的化合物文库，其包含所述缀合物以及用于本发明方法的胶束和水性分散体。

背景技术

DNA编码的化学文库(DECL)代表一种用于药物发现的工具。DECL技术允许以适中的成本合成和筛选前所未有规模的化学库。DECL的特征是在DNA片段上显示单个小的有机化学部分，所述DNA片段作为可扩增的识别条形码。DNA标签允许同时筛选大量化合物(高达数十亿分子)，因为可以通过PCR扩增和DNA条形码测序轻松鉴定和定量命中化合物。已经使用了几种方法来生成DECL。最常见的是组合混合和分离合成策略，其中制备性有机合成和编码步骤以交替方式进行。

文库合成的先决条件是用于合成有机化学部分的合成方法与DNA的相容性。目前，满足该要求的反应方法非常有限。因此，DECL偏向特定的化学空间，与设计筛选库以尽可能广泛地覆盖化学空间的努力相矛盾。DECL合成研究的当前挑战是开发新的合成方案，其以DNA兼容的方式提供小和几何学确定的(刚性)支架的DNA缀合物，其作为后续组合文库合成的起始点。

为了克服上述缺点，在本申请中，使用位于胶束内的催化剂的胶束催化以合成DNA偶联化合物。在化学转化过程中保护DNA免受催化剂影响的能力，反之亦然，即催化剂免受DNA中毒的能力上具有巨大的潜力。众所周知，DNA核碱基具有多个金属配位位点，因此在DNA标签存在下进行交叉偶联反应具有挑战性。

本发明人发现，可以通过胶束催化对附着于DNA的小有机分子进行化学反应而不影响所述DNA。为此目的，使用Suzuki(铃木)偶联反应作为实例来证明催化剂固定的胶束催化的可行性。详细地，在用于DNA编码化学方法的胶束催化的Suzuki反应中使用NHC-钯催化剂，以提供胶束催化的概念验证，其中固定化催化剂位于胶束的核心中。

发明内容

在第一方面，本发明涉及通过胶束催化合成嵌合缀合物分子的方法，所述嵌合缀合物分子包含

(A)小的有机候选化合物，其中所述小的有机候选化合物可通过使第一小有机分子与第二小有机分子反应得到，共价偶联至

(B)第一DNA识别码标签，

其中所述方法包括

(a)在含水溶剂中混合

(1)缀合起始分子，其包含与第一DNA识别码标签共价缀合的第一小有机分子；

(2)第二小有机分子，其与共价连接于第一DNA识别码标签的第一小有机分子反应，得到嵌合缀合物分子；和

(3)包含亲水嵌段和疏水嵌段的两亲性嵌段共聚物，其中疏水嵌段用催化第一和第二小有机分子之间反应的催化剂官能化，

得到以含水溶剂为连续相的反应混合物，

其中两亲性嵌段共聚物的加入量使反应混合物中两亲性嵌段共聚物的最终浓度高于所述两亲性嵌段共聚物的临界胶束浓度(CMC)；

(b)将步骤(a)中得到的反应混合物置于允许两亲性嵌段共聚物的胶束形成和胶束内部的第一和第二小有机分子之间反应的条件下；和

(c)从反应混合物中纯化嵌合缀合物分子。