[发明专利]用于促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂的长效释放的组合物和方法

说明书

本发明提供用于促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂的长效释放的组合物和方法，及其用途。具体地，本发明提供用于GnRH拮抗剂的控制释放的聚合物组合物和方法。

相关申请的交叉引用

本专利申请要求于2017年1月31日提交的美国临时专利申请62/452,788的优先权和权益，所述美国临时专利申请以引用的方式整体并入本文。

技术领域

本发明涉及用于促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂的长效释放的组合物和方法，及其用途。具体地，本发明涉及用于GnRH拮抗剂的控制释放的基于聚合物的组合物和方法。

背景技术

下丘脑激素，促性腺激素释放激素(GnRH)(也称为促黄体激素释放激素(LHRH))控制来自垂体前叶腺的促性腺激素、促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的分泌。GnRH由下丘脑分泌，并且刺激促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的分泌。GnRH的类似物目前用于治疗许多需要操纵性激素、睾酮和雌激素产生的医学状况。Schally等人(Schally 1971)分离，鉴定了氨基酸序列，并且合成了肽激素GnRH。GnRH肽的不同氨基酸的缺失或替换已导致GnRH激动剂类似物的发现，所述类似物证实关于LH和FSH分泌的更高效力。当连续使用激动剂类似物时，发生矛盾的临床效应，使得在LH和FSH分泌的慢性和相对长时期(2-3周)刺激后，实际上存在LH和FSH释放的抑制以及性类固醇生产的随后压制。(Reissmann 2000)。然而，在某些医学状况中，需要立即和剂量依赖性的LH和FSH压制。20多年前，Schally和Revier合成了GnRH拮抗剂类似物的第1代类似物，其太亲脂并诱导组胺释放。(Schmidt1984；Hahn 1985)。第2代GnRH拮抗剂类似物通过掺入进一步的氨基酸取代进行制备(Bajusz 1988；Rivier 1993)，所述进一步的氨基酸取代导致潜在更安全和更有效的十肽类似物。更新一代的GnRH拮抗剂类似物的例子包括阿巴瑞克、地加瑞克、加尼瑞克、奥扎瑞克、西曲瑞克、替维瑞克、安他瑞克和伊妥瑞克。

这些GnRH拮抗剂类似物的临床开发和医学应用已成功或尝试用于辅助生殖技术、子宫肌瘤、卵巢癌、良性前列腺增生和前列腺癌的受控卵巢刺激。在某些疾病和状况中，关于GnRH拮抗剂类似物的成功应用的主要限制是仅具有短效制剂，而较长效的储库制剂将是更有利的。

相应地，存在GnRH拮抗剂(也称为LHRH拮抗剂)的非常长效的控制或延长释放制剂的需要。

发明内容

在一个方面，本发明涉及组合物，所述组合物包含：与聚合物组合的治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述聚合物是聚(乙交酯)(PLG)、聚(丙交酯)(PLA)、或聚乳酸共乙醇酸(PLGA)，其中所述组合物能够长效(例如，超过90天)释放所述GnRH拮抗剂。在一个示例性实施例中，GnRH拮抗剂是西曲瑞克、阿巴瑞克、地加瑞克、加尼瑞克、奥扎瑞克、替维瑞克、安他瑞克或伊妥瑞克。

在另一个方面，本发明涉及组合物，所述组合物包含：与非PLGA嵌段聚合物组合的治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述聚合物是聚乙二醇(PEG)、PLG、PLA、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚(ε-己内酯)(PCL)、二氧环己酮、丁烷二异氰酸酯、丁二醇、聚氧乙烯、聚丙烯、聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯或其组合，其中所述组合物能够长效释放所述GnRH拮抗剂。