[发明专利]普利多匹定用于治疗脆性X综合征的应用

说明书

本发明提供一种用于治疗患有脆性X综合征(FXS)或FXS相关疾病的受试者的方法，包括定期向受试者施用包括对治疗所述受试者有效的量的普利多匹定的药物组合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年1月20日提交的美国临时申请No.62/448,595的权益，其全部内容通过引用并入本文中。

背景技术

脆性X综合征

脆性X综合征(FXS)是遗传性智力残疾的最常见形式和自闭症谱系障碍(ASD)的变体(Yu and Berry-Kravis,2014)。FXS是由FMR1基因的5’UTR中CGG重复序列的扩增引起的，其导致FMR1蛋白(FMRP)表达的特异性超甲基化、沉默和丧失。

脆性X相关性震颤/共济失调综合征(FXTAS)是FXS相关病症的一个例子，其为由FMR1基因中的前突区域(55-200)中CGG重复序列扩增引起的成年发病的神经退行性疾病。FXTAS在老年男性中的主要临床特征包括小脑步态共济失调和动作震颤的运动问题(Leehey 2009)。

仍然缺乏有效的治疗方法。针对FXS及其相关疾病仍需要新的有效治疗方法。

普利多匹定(Pridopidine)

普利多匹定(4-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1-丙基-哌啶)(旧称ACR16)是一种正在开发的用于治疗亨廷顿舞蹈病(Huntington’s disease)的药物。普利多匹定已被证明通过对活动过度进行抑制或对活动减退进行增强来调节运动活动。普利多匹定的神经保护性能被认为是归因于其对σ-1受体(sigma-1receptor)的高亲和力(S1R，结合IC50～100nM)，而普利多匹定的运动活性可能主要由其对多巴胺D2受体(D2R)(结合IC50～10μM)的低亲和力、拮抗活性所介导(Ponten 2010)。普利多匹定显示出与其他受体的微摩尔范围的低亲和力结合。

S1R是内质网(ER)伴侣蛋白，其参与脑中的细胞分化、神经可塑性、神经保护和认知功能。最近，大鼠纹状体的转录组学分析显示普利多匹定治疗激活BDNF、多巴胺受体1(D1R)、糖皮质激素受体(GR)、和丝氨酸-苏氨酸激酶蛋白激酶B(Akt)/磷酸肌醇3-激酶(PI3K)途径的表达，已知这些表达促进神经元的可塑性和存活能力并且在HD中受损。此外，普利多匹定基因表达谱显示出在Q175敲入(Q175KI)HD小鼠模型中HD疾病基因表达谱的反转模式(Geva 2016)。普利多匹定还以S1R依赖性方式增强神经母细胞瘤细胞系中神经保护性脑源性神经营养因子(BDNF)的分泌(Geva 2016)。

发明内容

本发明提供了一种治疗患有脆性X综合征(FXS)的受试者的方法，包括定期给受试者施用包括有效治疗受试者的量的普利多匹定的药物组合物。

本发明还提供了普利多匹定，其用于治疗患有FXS的受试者。

本发明还提供了普利多匹定用于制备用于治疗患有FXS的受试者的药物的用途。

本发明还提供了一种包括用于治疗FXS的有效量的普利多匹定的药物组合物。

本发明还提供了一种包括普利多匹定的药物组合物，其用于治疗患有FXS的受试者。

本发明还提供一种包，包括：

a)包括一定量普利多匹定的药物组合物；和

b)用于使用所述药物组合物治疗患有FXS的受试者的说明书。

本发明还提供了一种用于向患有FXS的受试者进行分配或用于在向患有FXS的受试者进行分配中使用的治疗包，其包括：